【综述】软脑膜转移的治疗

《ESMO Open》杂志 2019年5月21日在线发表法国、瑞士、奥地利、荷兰的Emilie Le Rhun，Matthias Preusser，Martin van den Bent, 等撰写的综述《软脑膜转移的患者的治疗。How we treat patients with leptomeningeal metastases》  （doi: 10.1136/esmoopen-2019-000507）。

治疗软脑膜转移的目的旨在通过延缓神经系统的恶化来提高生存率和维持生存质量。肿瘤特异性治疗方案包括鞘内药物治疗、全身性药物治疗和局部放疗。最近，在一项针对新诊断为软脑膜转移的乳腺癌患者的随机III期试验中观察到通过在全身性治疗中加入鞘内脂质体阿糖胞苷（liposomal cytarabine），而不是单纯的全身性治疗，来改善与软脑膜转移性病变相关的无进展生存。目前正在评估鞘内注射曲妥珠单抗（trastuzumab）等新药物的安全性和有效性。应用靶向药物和免疫治疗的全身性治疗也改善了脑转移瘤患者的预后，其在治疗软脑膜转移治疗中的新作用需要在前瞻性系列研究中得到更好的研究。局部放射治疗常用于治疗肉眼可见的（ macroscopic disease）疾病，如脑膜结节灶（meningeal nodules）或临床症状性中枢神经系统结构，如颅底颅神经受累（base of skull with cranial nerve involvement ）或马尾综合征（ cauda equine syndrome）。全脑放疗的作用正在减弱。考虑到软脑膜转移的表现、以及肿瘤的组织学和分子特征、存在伴随的脑和全身的转移瘤，和既往针对癌症的治疗，应该采用不同治疗方案的个性化组合。

引言

软脑膜转移（Leptomeningeal metastasis）是指肿瘤细胞在软脑膜和蛛网膜下腔中的播散。大约10%的实体癌患者在病程中会出现软脑膜转移，通常发生在全身性疾病进展的背景下。中枢神经系统转移瘤的发病率，包括软脑膜转移，似乎正在增加，可能是由于与新的全身性药物的研发有关，而这种药物在中枢神经系统腔组成中可能不如在中枢神经系统以外有效，癌症患者生存的改善，并改善诊断性评估。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是软脑膜转移的主要原发肿瘤。

软脑膜转移的诊断具有挑战性。诊断基于临床评价、脑脊液MRI和脑脊液(CSF)分析。根据EANO-ESMO指南，可以通过检测脑脊液中的肿瘤细胞来确定软脑膜转移的诊断，这些细胞可能已经显现在已知或可能患有癌症的患者的典型临床和影像学征象中，(表1)。软脑膜转移的分类还考虑到影像学表现，其独立于脑脊液中肿瘤细胞的识别，指导着临床决策。已经确定有四种类型:A型，仅有软脑膜的线性增强；B型，仅有软脑膜结节；C型，两者结合；D型，除出现脑积水可能外，无脑脊液细胞学阳性，MRI正常。

表1 EANO-ESMO软脑膜转移亚型，改编自EANO-ESMO软脑膜转移指南(Le Rhun et al)

	细胞学/活检	MRI	确诊	可信的*	可能的*	缺乏证据
I型：脑脊液细胞学或活检阳性	IA+	线性	+	n.a.	n.a.	n.a.
	IB+	结节状	+	n.a.	n.a.	n.a.
	IC+	线性+结节状	+	n.a.	n.a.	n.a.
	ID+	正常	+	n.a.	n.a.	n.a.
II型：只有临床和神经影像学发现	IIA-或可疑	线性	n.a.#	有典型临床症状	无典型临床症状	n.a.
	IIB-或可疑	结节状	n.a.	有典型临床症状	无典型临床症状	n.a.
	IIC-或可疑	线性+结节状	n.a.	有典型临床症状	无典型临床症状	n.a.
	IID-或可疑	正常	n.a.	n.a.	有典型临床症状	无典型临床症状
*需要癌症病史；#不适用；CSF,脑脊液

治疗目标

软脑膜转移患者的生存期较差，大多数患者只能存活几个月。据估计，乳腺癌软脑膜转移瘤的中位生存期为3.5至4.4个月，肺癌软脑膜转移的中位生存期为3至6个月，黑色素瘤软脑膜转移的中位生存期为1.7至2.5个月。神经系统症状和体征通常是固定的，很少会通过治疗干预而得到改善。因此，治疗的目的是通过延缓神经系统的进一步恶化来延长生存期和维持生存质量。

预后因素

软脑膜转移诊断的一般状况是影响预后的最重要因素。其他因素包括原发肿瘤的类型、诊断时脑脊液中的蛋白水平、全身或鞘内药物治疗的应用，以及对治疗的初始应答反应。全脑放射治疗(WBRT)在总体生存率方面的作用仍存在争议。

软脑膜转移的治疗方案

治疗策略包括鞘内药物治疗、全身性药物治疗和放射治疗。鞘内治疗广泛用于软脑膜转移的治疗。对于脑脊液中漂浮的肿瘤细胞和线性弥漫性或室管膜外播散增强的患者，使用鞘内治疗是有道理的。然而，鞘内治疗只能有限地穿透实体肿瘤病变，可能是无效的，甚至在CSF流动阻塞时是有毒性反应的。在后一种情况下，可用放射治疗来恢复脑脊液流量-在使用鞘内治疗前应检查恢复是否成功。

目前仅有6项关于软脑膜转移治疗的随机试验报道。4项试验比较了不同方案的脑脊液内化疗对不同原发肿瘤轻脑膜转移的患者。2项试验探索了在全身性治疗中加入脑脊液内化疗对乳腺癌软脑膜转移的治疗作用。在第一个试验中，联合脑室内甲氨蝶呤和全身性化疗不能提高联合治疗组的生存率(仅全身性治疗组7.57个月，联合模式治疗组4.57个月)。然而，由于应累算数目不足，只招募到35例患者而不是50例患者而停止，并且储液囊重置者（reservoir revisions）的脑室感染的发生率很高达18%，可对实验组的结果产生负面影响。在Depo-Sein试验(NCT01645839)中，73例患者随机分为单独全身治疗组和脂质体阿糖胞苷加全身治疗组。主要目的是证明在全身性治疗中加入鞘内脂质体阿糖胞苷可改善软脑膜转移相关无进展生存期(PFS)。意向治疗人群（intent-to-treat population）的联合治疗组的软脑膜转移的无进展生存期（PFS）为3.8个月，而单独全身性治疗组为2.2个月(HR 0.61, 95% CI 0.38 - 0.98, p=0.04)。实验组的生存质量保持不变。意向治疗人群（intent-to-treat population）的总体生存率无显著差异；然而，调整后的总体生存风险比率HR为0.60(0.35-1.02)，其中意向治疗人群的p=0.06。

主要用于软脑膜转移的脑脊液内治疗的三种药物制剂是钩甲氨蝶呤（ methotrexate）、脂质体阿糖胞苷(cytarabine）和噻替哌（thiotepa）。其他化合物也在评估中。曲妥珠单抗（ Trastuzumab）已在I期研究中被评估用于HER2阳性肿瘤的乳腺癌软脑膜转移患者，具有良好的耐受性(NCT01373710)。关于增加剂量的鞘内曲妥珠单抗的安全性的第二次试验的数据仍在等待中(NCT01325207)。

鞘内药物治疗可通过重复腰椎穿刺或通过脑室装置给药。脑室路径有几个优势，如避免输送药物进入硬膜外或硬膜下间隙，使药物分布均匀，患者舒适度更好。脑室装置的安全性已在不同的队列中得到证实，重置率（ revision rates）低于7.4%。在对使用脑室装置的随机试验的二次分析中，甲氨蝶呤的无进展生存期（PFS）较长，但脂质体阿糖胞苷的无进展生存期（PFS）较短，这可能是由于药物的半衰期不同所致。总之，临床经验和现有证据都支持脑室内路径。

如果全身药物治疗有效，则应增强对比覆盖软脑膜病变，反映完整的血脑屏障或脊髓屏障缺乏，因为这种药物治疗应到达疾病位置，其效果应与静脉注射对比剂一样。许多软脑膜转移患者脑脊液（CSF）蛋白升高，血-脑脊液（CSF）屏障被破坏，提示全身性药物治疗在一定程度上也可达到蛛网膜下腔。目前还没有进行任何随机的专门试验来探索全身性药物治疗在软脑膜转移患者中的作用，在这一人群中只有很少的关于全身性药物治疗的数据可用。应根据原发肿瘤及其分子特征和既往的治疗情况选择全身性药物。在32例有接受过大量预处理(heavily pre-treated ）的EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，有11例患者为Thr790Met突变，奥西替尼（osimertinib）治疗，10例有客观的影像学反应。高剂量静脉注射噻替哌、 ANG1005、紫杉醇/Angiopep-2药物偶联物、贝伐单抗联合依托泊苷和顺铂治疗乳腺癌软脑膜转移性后，出现局部应答反应和疾病稳定。25例伴软脑膜转移的黑素瘤患者中位生存期为16.9周，21例接受免疫治疗或靶向治疗的患者中位生存期为21.7周。II期试验达到其主要终点，18例不同原发性肿瘤的软脑膜转移患者中，其中包括15例乳腺癌患者，44%的患者在3个月时存活，这些患者接受派姆单抗（pembrolizumab）治疗(NCT02886585)。

尚无试验研究单独放疗(全脑放疗WBRT或全颅脑脊髓放疗)治疗软脑膜转移患者的疗效和安全性。采用单次或分割方案的累及野的照射(involved-field radiotherapy)放疗可用于治疗脑膜结节和有症状的脑或脊柱部位。甲氨蝶呤鞘内联合地塞米松及伴随的累及野照射放射治疗的安全性已在II期试验中对不同原发肿瘤的软脑膜转移患者进行探索。平均总体生存期为6.5个月，3-4级不良副反应事件的发生率为20.3%。据报道，以前接受过全脑放疗（WBRT）治疗的结节性或块状病变患者的应答反应较长。如出现颅神经损伤，有指证照射颅底、脚间池或第一颈椎两侧;出现马尾综合征有指证行腰骶椎照射。在大多数有软脑膜转移的患者的回顾性研究中，未发现全脑放疗（WBRT）的生存获益。全脑放疗（WBRT）可能是广泛结节性疾病、或有症状的线状脑膜疾病、或伴有脑转移瘤的患者的一种选择。在伴随全身性疾病的情况下，由于存在骨髓毒性反应、肠炎和粘膜炎的风险，实质性癌症成人患者软脑膜转移很少选择脑脊液放疗，需要全身药物治疗。

联合治疗

EANO-ESMO指南为实质性肿瘤软脑膜转移的诊断和管理提供了基于专家意见的建议。治疗取决于肿瘤的病理和分子特征,既往的治疗,一般健康状况,伴随的脑转移瘤,中枢神经系统以外疾病的演变和和出现软脑膜转移(图1)。

颅外疾病	稳定	进展	稳定	进展	稳定	进展	稳定	进展
IA型					IIA型
鞘内治疗	+	+	+	+	+	+	+	+
修正全身性治疗	+	+	+	+	+	+	+	+
放射治疗	WBRT(+)	WBRT(+)	或WBRT+或两者+	WBRT(+)	或WBRT+	WBRT(+)	或WBRT+或两者+	WBRT(+)
IB型					IIB型
鞘内治疗	+	+	+	+	-	-	-	-
修正全身性治疗	（+）	+	+	+	+	+	+	+
放射治疗	局部放疗+	局部放疗（+）	局部放疗+	局部放疗+	局部放疗+	局部放疗+	局部放疗+	局部放疗（+）
IC型					IIC型
鞘内治疗	+	+	+	+	(+)	+	（+）	（+）
修正全身性治疗	（+）	+	+	+	+	+	+	+
放射治疗	局部放疗+，WBRT（+）	WBRT或SRT（+）	WBRT和/或局部放疗+	WBRT和/或局部放疗（+）	WBRT和/或局部放疗+	WBRT和/或局部放疗+	WBRT和/或局部放疗+	WBRT和/或局部放疗（+）
ID型
鞘内治疗	+	+	+	+
修正全身性治疗	（+）	+	+	+
放射治疗	-	-	和/或WBRT+	WBRT（+）

图1EANO ESMO治疗软脑膜转移（LM）的方法。+,推荐；(+),可选；—,不推荐；BM,脑转移瘤；CSF,脑脊液；ECD,颅外的疾病；IT,鞘内；LM ，软脑膜转移;RT,放射治疗；WBRT,全脑放疗。

不考虑MRI表现,如果脑脊液（CSF）中发现肿瘤细胞,通常建议鞘内药物治疗。如果诊断为软脑膜转移，总应考虑对全身新药物治疗进行调整。对于有症状的结节性病变或出现颅神经或马尾的症状性病变，应给予局部放疗。

如果脑脊液中没有发现肿瘤细胞，在存在线性脑膜对比增强的情况下，仍可考虑鞘内治疗。仅在有结节性脑膜病变时不推荐使用。

支持性治疗

维持性治疗对软脑膜转移患者尤为重要。最低剂量的类固醇应在最短的时间内使用。癫痫发作应该用不与全身性治疗相互作用的药物来控制。不推荐进行原发性癫痫的预防性治疗。症状性脑积水可通过脑室-腹腔分流术或脑室装置缓解。应探讨病人和护理人员对心理-肿瘤支持的需求。

随访中对软脑膜转移的评估

对软脑膜转移患者的随访应定期进行，以指导治疗策略和调整支持性治疗。临床和影像学评估通常是评估软脑膜转移的一部分。重复脑脊液细胞学检查的作用仍存在争议。临床评估可能具有挑战性，因为症状和体征可能因软脑膜转移病变的形式而异。与脑转移瘤、中枢神经系统外进展、神经毒性或相关疾病相关的症状和体征可能是相关的，且难以区分。因此，临床恶化不一定与钩端淋巴结转移进展相关，神经系统恶化可能需要生物学、神经生理学和影像学方面的探索。如病情稳定，头6个月每2个月进行一次脑脊髓MRI检查，然后每3个月进行一次脑脊髓MRI检查，最好使用同一台扫描设备或同一场强的扫描设备。标准化工具最好用于临床和影像学评估，但目前还没有经过验证的工具。由RANO 的软脑膜转移专业组提出的影像学记分，在临床实践中并不实用，目前正在进行修订和重新评估。

结论

软脑膜转移的治疗需要个体化。原发肿瘤及其全身性治疗方案以及软脑膜转移的临床、影像学和细胞学表现指导联合鞘内治疗、全身性药物治疗和局部放疗治疗。考虑到肿瘤的组织学和分子亚型，应考虑对全身性治疗进行调整。累及野的照射放射治疗可能对脑膜结节和临床症状性中枢神经系统受累有一定作用。应根据一般和神经健康状况、存在包括脑转移瘤的其他部位的转移瘤，以及既往治疗情况，讨论不同的选项。需要进行专门的试验，以针对软脑膜膜转移患者的所有治疗措施，提高循证证据水平。