在2019年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）上，拓麦有幸采访了上海同济大学附属东方医院李进教授，就近两年结直肠癌领域的最新进展做了介绍。Q1：当前肠癌领域中如何把MSS型冷肿瘤转变为MSI-H/dMMR热肿瘤研究火热，那么有哪些与免疫相关的最新进展？ 目前研究方向主要有以下四个方面： 一、寻找新的肿瘤分子标记物，如PD-L1高表达、MSI-H/dMMR等。一般来说，MSI-H/dMMR意味着体细胞过度突变，肿瘤表达出很多新抗原，这使得肿瘤更容易被免疫系统所识别，进而激活发挥杀伤功能的机会，它们往往预示着免疫的疗效较好，但目前也发现某些基因突变会导致免疫治疗无效甚至促进肿瘤的进展。 二、与化疗联合。免疫与化疗的协同作用是多方面的，化疗可通过增强肿瘤细胞免疫原性、去除免疫抑制以及调节免疫应答反应等多方式增强免疫治疗效果；另外，免疫治疗能够逆转肿瘤细胞的化疗耐药型，从而提高肿瘤细胞的化疗药物的敏感性，降低化疗的毒性作用。 三、与免疫调控药物联合，如IPI单抗。目前研究显示，PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗的双免疫阻断的作用机制主要是两者分别作用于免疫调节的启动及效应阶段，可发挥协同作用，但两者剂量的使用以及如何降低毒性反应，还在进一步探索中。 四、与其他靶向药物联合。以往有与MET抑制剂、HER2抑制剂及PI3K抑制剂联合应用的探索，而最近与VEGFR抑制剂联合应用也获得突破。VEGFR在消化系统肿瘤中高表达，特别是在调节性T细胞表面发挥着重要作用，它可增强调节性T细胞的功能，从而抑制杀伤性T细胞的活性，帮助免疫逃逸。 另外，在最新的小鼠动物实验中发现：瑞戈非尼不仅能降低调节性T细胞的活性，还能够增强巨噬细胞的吞噬功能，从两条通路上增强PD-1单抗的疗效。所以在本次会议上公布的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型晚期肠癌的末线治疗，两者联合创造出40%的ORR，PFS也得到了明显延长，未来期望该研究能扩展到大型的II期和III期研究，重复出I期阳性结果。 Q2：REGONIVO的Ib期研究在肠道肿瘤领域掀起了一股讨论热潮，那么未来胃肠癌后线研究方向和思路会倾向抗血管生成联合免疫这方面么？ 胃癌和肠癌后线治疗中，最重要的两个靶向药物都是抗血管生成药物。胃癌的三线治疗药物是阿帕替尼，肠癌的三线治疗药物是瑞戈非尼和呋喹替尼，这三个药都是抗VEGFR-2的药物。 胃癌方面，从以往研究来看，纳武利尤单抗治疗不可切除晚期或复发胃/胃食管交界处癌患者III期临床研究延长患者生存一个月，阿帕替尼用于晚期难治性胃癌延长2.5个月生存期，若两者联合起来，至少应该是“1+1=2”的效果，甚至是“1+1＞2”的效果。 大肠癌方面，从以往研究来看，瑞戈非尼三线治疗转移性结直肠癌可延长2.5个月生存期，呋喹替尼治疗二线及以上标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者可延长2.7个月生存期。未来，两者分别联合PD-1/PD-L1与瑞戈非尼/呋喹替尼单药治疗头对头比较，如果能使肠癌三线的患者PFS延长5个月甚至8个月，那么总生存期将超过10个月，这将是一个重大的突破。 Q3：在今天胃肠肿瘤专场中，您给我们分享了呋喹替尼在经治的转移性结直肠癌应用上的FRESCO研究。那您能简单给我们介绍一下，呋喹替尼在本次研究中ORR、PFS、OS等结果和意义吗？ 呋喹替尼是中国一个的具有自主知识产权的产品，是我们民族制药企业开发出来的产品。而本次报道的FRESCO研究是一项中国的多中心随机双盲安慰剂对照III期临床试验，评估了呋喹替尼在二线及以上标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。 FRESCO研究是一项中国的多中心随机双盲安慰剂对照III期临床试验，评估了呋喹替尼在二线及以上标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。 共416例患者按2：1比例随机分配接受呋喹替尼（n=278）+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗（n=138）。结果显示，呋喹替尼可显著延长患者的中位OS 2.7个月，其中两组的中位OS分别为9.3个月和6.57个月（P<0.001）；两组的中位PFS分别为3.71个月和1.84个月（P<0.001）；两组的ORR分别为4.7%和0（P=0.012），两组的DCR分别为62.2%和12.3%（P<0.001）。 这是目前为止抗血管生成药物在肠癌中的最优结果，也希望中外的药物研发单位能够与和记黄埔医药积极合作，在其他肿瘤方面做出更多的探索。特别是刚才所提到呋喹替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等小分子抗血管生成靶向药物，当它们与PD-1/PD-L1单克隆抗体联合时，两者的疗效可以显著提高。 以往研究中，PD-1/PD-L1单克隆抗体在胃肠癌三线的单药使用，客观缓解率为15%左右，小分子抗血管生成靶向药物的客观缓解率不足5%，而在本次大会报道的REGONIVO研究中，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的总体客观缓解率（ORR）为40%（95%CI，26～55），疾病控制率（DCR）为88%（95%CI ，76～96），中位无进展生存（PFS）为6.3个月，创造了一个历史新高，所以也希望这个结果能够拓展至其他小分子靶向药物。 李 进 教授 主任医师、博士生导师 上海东方医院 肿瘤医学部主任 亚洲肿瘤联盟（FACO)主席 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长 上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员 CSCO药物安全专家委员会主任委员 CSCO基金会秘书长 东方临床肿瘤研究中心理事长 中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员 中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员 |
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