阿昔替尼是否能在晚期肾癌免疫治疗中居基石地位？

来源：E讲堂

嘉宾：张新华

VEGFR-TKI靶向治疗自2005年以来一直是晚期肾癌治疗的标准治疗方案。2015年以来，免疫治疗在晚期肾癌中展现出确切的疗效，VEGFR-TKI联合免疫治疗给晚期肾癌患者带来更多可能。2018年NCCN指南一线推荐中高危患者优选免疫联合治疗，2019年NCCN指南和EAU指南均1类推荐免疫联合一线治疗中高危晚期肾癌且仍高证据等级推荐VEGFR-TKI。

免疫联合抗血管生成治疗的理论基础

1.  肿瘤中血管生成因子（如VEGF）的升高会使肿瘤血管异常，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击：

·  异常的血管会限制细胞毒性药物和免疫细胞经过血液循环进入肿瘤，从而限制细胞毒性药物和免疫细胞的抗癌活性；

·  异常的肿瘤微环境（如缺氧，低pH）不利于免疫细胞功能，其产生的细胞因子会导致免疫抑制；

·  异常的血管和淋巴管通过多种机制促进肿瘤的浸润和转移。

肿瘤血管的非正常化引起肿瘤微环境改变

2.  抗血管生成治疗能够使肿瘤血管正常化，从而增强免疫治疗效果：

抗血管生成治疗能使异常的肿瘤血管正常化，增加免疫效应细胞的浸润，将免疫抑制的肿瘤微环境转为免疫增强的肿瘤微环境。

肿瘤血管非正常化/正常化与机体免疫的关系

3.  从作用机制看，TKI 是靶向-免疫联合方案的理想选择：

·  VEGFR-TKI可抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的增殖和转移；

·  在肿瘤细胞中，VEGF的过表达会抑制树突状细胞成熟，起免疫抑制作用；

·  VEGFR抑制剂通过减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞的数量，可降低免疫抑制，恢复免疫功能的作用；

·  PD-1/PD-L1通路会限制肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 对于肿瘤的杀伤作用；PD-1/PD-L1抑制剂恢复肿瘤微环境内肿瘤特异性T细胞的功能，进而引起显著而持续的抗肿瘤效应。

4.  从疗效特征来看，TKI-免疫联合治疗具有互补作用：

·  TKI的特点是起效迅速，长期缓解比例低；

·  PD-1抑制剂的特点是作用较缓慢，长期缓解比例高。

免疫联合治疗

免疫治疗应该联合哪一种VEGFR-TKI呢？

从以往的临床研究中，可以发现：阿昔替尼用药24小时后，肿瘤血流和再生血管数量明显降低，可快速降低肿瘤血流；用药7天后血管渗透性降低，小鼠的肿瘤体积缩小。同时，相对于其他TKI药物，阿昔替尼可高效且高选择性抑制VEGFR-1,2,3。

阿昔替尼降低肿瘤血流

阿昔替尼降低血管渗透性及缩小肿瘤体积

阿昔替尼对VEGFR-1,2,3的抑制作用高于其他TKI药物

是否有临床证据支持阿昔替尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗mRCC？

JAVELIN Renal 101研究：avelumab+阿昔替尼 vs 舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的随机III期临床研究。

在560例PD-L1阳性肿瘤患者（63.2％）中，Avelumab加阿西替尼组的中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，而舒尼替尼组为7.2个月，疾病进展或死亡风险降低39％（HR，0.61; 95％，0.475-0.790;P <.0001）。

IRC评估的PD-L1阳性人群的PFS

在PD-L1阳性肿瘤患者中，联合组客观缓解率（ORR）为55%，其中包括4例完全缓解（CR）和51例部分缓解（PR）；舒尼替尼组ORR为26%。联合组中的27例患者疾病稳定（SD），11例出现进行性疾病（PD）。

PD-L1阳性人群与总体人群的客观缓解率

在总体人群中，Avelumab加阿西替尼组中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为8.4个月。此外，联合组和舒尼替尼组的ORR分别为51％（95％CI，46.6-56.1）和26％（95％CI，21.7-30.0）。联合组中包括3例CR和48例PR，30例患者患有SD，12例患者患有PD。

IRC评估的总人群的PFS

治疗期间联合组的不良事件发生率为95%，而舒尼替尼组为96% 。3级或3级以上的不良事件，两组分别分别为51%和48%。导致治疗中断率分别为4％和8％。

所有治疗人群的治疗相关不良反应

小结：

·  JAVELIN Renal 101研究显示avelumab+阿昔替尼的联合治疗方案较舒尼替尼单药治疗能够显著延长PFS和ORR；

·  无论患者的PD-L1表达和风险分层，使用avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼均有显著PFS和ORR获益；

·  Avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼显著延长PFS2（一线、二线PFS之和）和DOR；

·  目前OS证据尚未成熟，仍需继续随访获得OS结果；

·  Avelumab联合阿昔替尼有望成为未来晚期肾透明细胞癌的一线标准治疗方案。

KEYNOTE-426研究：帕博利珠单抗联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼用于一线治疗局部晚期或转移性肾癌的III期研究。

入组患者按1∶1比例随机分配至帕博利珠单抗（200mg，q3w，最多35个周期）加阿昔替尼（5mg，bid）组或舒尼替尼（50mg，qd，连用4周后停药2周）组，用药直至疾病进展、不能耐受毒性和患者或研究者决定停药。

研究设计

结果表明：帕博利珠单抗+阿昔替尼组中位无进展生存为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月（HR=0.69，95% CI 0.57～0.84，P=0.0001）。

两组人群的PFS数据

客观缓解率反面，帕博利珠单抗+阿昔替尼组为59.3％，舒尼替尼组为35.7％（P＜0.0001）。

两组的客观缓解率

治疗相关的3～5级不良事件发生率，帕博利珠单抗+阿昔替尼组为62.9％，舒尼替尼组为58.1％，导致治疗停药的患者比例2组分别为6.3％和10.1％。

不良反应相关数据

小结：

·  对于未经治疗的局部转移或远处转移的肾透明细胞癌患者，帕博利珠单抗联合阿昔替尼较舒尼替尼疗效更优，且在各亚组中均有获益或获益趋势：

  —OS: HR 0.53, p<0.0001; 12个月生存率 89.9% vs 78.3%

  —PFS: HR 0.69, p=0.0001; 中位PFS 15.1个月 vs 11.1个月

  —ORR: 59.3% vs 35.7%, p<0.0001

·  帕博利珠单抗联合阿昔替尼在所有亚组中均显示出获益或获益趋势：

  —除北美和低危亚组，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组均显示显著OS获益

  —除北美、低危和PD-L1<1亚组，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组均显示显著PFS获益

·  帕博利珠单抗联合阿昔替尼和舒尼替尼的不良反应谱不同，可耐受，可管理；

·  帕博利珠单抗联合阿昔替尼有望成为未来晚期肾透明细胞癌的一线标准治疗方式。

总    结

·  VEGFR-TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗方案无论在机制上或临床疗效上均具有优势；

·  阿昔替尼是新一代的VEGFR-TKI，起效迅速、对VEGFR具有高选择性抑制，是理想的联合治疗药物选择；

·  阿昔替尼无论联合PD-L1抑制剂（avelumab）或PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）均为mRCC患者带来显著生存获益，尤其是联合avelumab的治疗方案，在所有风险分层的患者中均显示出显著PFS获益；

·  阿昔替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂疗效确切，耐受性佳，有望成为mRCC一线治疗的新标准。

已有的免疫联合治疗方案的汇总比较