欧洲药品质量管理局(EDQM)检查和缺陷回顾报告（2006-2018）发布！

mandy53wiuq5i6 2019-07-10

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编者按

2019年4月，欧洲药品质量管理局（EDQM）发布了2006年至2018年间关于原料药检查的数据及缺陷情况，主要包含以下五个方面：检查的地理分布、初检还是复检、检查最终的结果、GMP环节中最常见的缺陷类型、和GMP缺陷项的分布及严重程度分布。

从EDQM检查的地理分布来看，最常检查的是印度和中国的生产场地，欧洲经济区的检查几乎降到了零。就检查结果的趋势而言，EDQM检查项目启动的前几年（2009-2013年），复检占比总体增加、不符合性较严重，侧面证明了EDQM具有检测风险生产场地的能力。

GMP环节中最常见的缺陷类型包括物料管理、建筑和设备、实验室控制、物料生产、CEP文件符合性、和质量相关事项。自2014年以来，缺陷项相对稳定且有下降趋势，与建筑、设备与物料管理相关的缺陷总体呈下降趋势。得益于多数生产设施的改进，检查员能更多地关注与质量相关的问题。

回顾还发现，GMP不符合性的很大一部分问题与数据的完整性相关。此外，检查中的发现与CEP文件的偏离程度较低，说明企业越来越遵守对GMP的承诺（全文附后）。

医保商会自2009年起与欧洲药品质量管理局（EDQM）合作开展欧洲药品质量及法规培训活动，自2014年开始携手中国药监局、中国药典委、食品药品审核查验中心等中国药监主管机构，美国药监局、欧洲药品质量管理局、英国药监局、世界卫生组织、欧美药典委员会等在“世界制药原料中国展（CPhI China）”期间打造药政答疑会品牌活动，为企业提供国外药政法规最新动态及与主管机构面对面交流的机会。欢迎对该主题感兴趣的企业积极参与！

欧洲药典各论适应性证书

欧洲药品质量管理局(EDQM)检查项目

欧洲药品质量管理局(EDQM)检查和缺陷趋势

2006-2018年概况

1) 介绍

从事活性药物成分/原料药(API)生产的所有场地，如果已经申请或获得了欧洲药典各论适用性证书(CEP)的，均可能受到欧洲药品质量管理局(EDQM)的检查。若检查出现否定性结果，将对其CEP认证资质采取相应行动（包括暂停或撤销CEP或关闭CEP申请）。复查的目的其一是为了跟踪检查是否合规，其二是监测GMP状态的可持续性。

本文件回顾了EDQM在2006年至2018年间关于API检查的数据。涵盖:

- 检查地点；

- 初检还是复检；

- 检查结果；

- 观察到的缺陷在欧盟GMP第二部分的分布和缺陷的严重程度分布;

- 发现的频率;

- 数据完整性问题。

一般来说，EDQM检查期间观察到的缺陷，参考了欧盟GMP第二部分内容及相关附录，或参考了CEP文件和欧洲药典。

2) 按地点、历史及结果的检查回顾

2.1 按检查地点地理位置的EDQM检查分布状况图表如下：

2.2 EDQM检查结果分布状况图表如下：

回顾期间EDQM检查结果的总数和比率图表如下：

2.3EDQM检查（初检或复检）的分布状况图表如下：

3) GMP（包括对CEP的符合性）缺陷的分布及严重程度分布

EDQM检查期间报告的缺陷分为关键、重大与其他缺陷，严重程度取决于这些缺陷可能对公共健康带来的风险以及与欧盟GMP、相关CEP文件和欧洲药典偏离的程度。

此次回顾根据欧盟GMP第二部分、CEP文件的符合性和欧洲药典各自的章节来排列缺陷项。某些缺陷项把欧盟GMP第二部分的几个章节归在了一起。一条项目收录了所有符合CEP文件和欧洲药典的问题。分组旨在避免与可能涉及不同章节的某些缺陷相关的变更。

图表中的每组仅提及了欧盟 GMP 第二部分的章节号；详细分组见附录一。

3.1 按GMP内容和CEP符合性，2006-2018年EDQM检查缺陷项的总体分布图表如下：

3.2 GMP环节与CEP符合性年度缺陷趋势（年缺陷总数百分比）图表如下：

由图可见以下趋势：

· 质量相关事项：2015年之前总体上升（从2006年的32%增长至45%），之后略有下降（2018年下降至40%）；

· 物料管理：最初变化大，自2014年以来总体保持稳定（10-13%）；

· 建筑及设备：自2008年（35%）开始下降，自2015年以来总体保持稳定（19至21%）；

· 生产：2016年之前持续下降，2017-2018年上升（从5%至8%）；

· 实验室控制：2012年之前总体上升（17%），之后总体保持稳定；

· 对CEP文件和欧洲药典的符合性：常规下降（从2007年的8%降至2018年的1%）。

3.3 近期的检查（2017-2018），分析了每个GMP环节中按照严重程度（关键、重大、其他）分布的缺陷数量，图表如下。

由图可见，重大和关键缺陷常见于质量相关环节中，其次是建筑和设备，实验室控制排在第三位（详见第4部分）。

须指出的是，多个重大发现的叠加可能会造成公共健康的严重的风险（无单一关键缺陷的不合规检查结果），图中未反映此种情况。

4) GMP环节中最常见的缺陷类型

2006-2018年EDQM检查期间，每个GMP领域中发现的最常见的缺陷类型如下。

4.1 质量相关事项

质量体系欠缺和/或无效，使得操作不可靠，以下为证：

· 质量部门对GMP活动监督不足，如：

o 未能有效控制文件（纸质和电子文件）；

o 未能充分概述生产与实验室活动；

o 与质量有关事件（投诉、偏差、超标(OOS)结果、变更控制）报告不充分和/或调查不充分；

· 文件造假操作，如：

o 为了让结果、价值或日期可接受、符合预期、或体面而重写文件；

o 记录操作不及时；

o 记录无法获取；

o 使用散落的表单而非绑定的日志本；

· 在生产活动、偏差、变更控制等领域，没有应用或充分实施质量风险管理原则。

· 公司没有将年度质量回顾作为质量工具，如：

o 不是所有批次都有反映（尤其是“非CEP”级别的批次，即便是按照相同工艺生产的批次）；

o 没有发现或调查趋势；

· 人员培训不够，如：

o 没有给高级管理人员提供有关GMP相关事项的培训；

o 缺乏对培训效果的评估或培训的价值有限；

· 验证不充分，如：

o 回收溶剂的使用、混粉或微粉化等工艺不是总能得以验证；

o 缺乏对不同的清洁验证方式的良好掌握。

4.2 物料管理

· 关键起始物料或中间体供应商的批准和/或管理不足（如不可靠的现场审计）；

· 因容器识别工作不足导致失去可追溯性的风险；

4.3 建筑和设备

· 由于以下原因引起污染和/或交叉感染的风险：

o 设施设计不适当；

o 设备清洁不充足；

o 设备维护保养不够。

· 缺乏设备确认有关的合适的用户需求说明;

· 缺乏良好的用于物料管理、生产、实验室控制等的计算机化体系管理的科学方法，如：

o 缺乏合适的用户需求说明；

o 对验证要求了解不充分；

o准入级别管理确实或不足，导致失去可追溯性的风险；

o 防止数据操控的控制不充分；

o 对审计追踪的回顾缺乏或不充分；

o 信息技术人员缺乏或没有GMP要求方面的了解。

4.4 生产

· 在没有经过适当检测的情况下混批操作；

· 缺乏对溶剂回收的控制。

4.5 实验室控制

· 有关测试活动的欺骗性行为，如:

o 预先测试或“符合性导向测试”。

o 删除OOS结果;

o 分析结果不可靠；

· 有关微生物的结果不可靠；

· 关于化学参照标准品（CRS）：

o 没有欧洲药典化学 CRS；

o 二级标准品的制定不足；

· 缺乏对饮用水的适当监测。

4.6 分包合同活动

· 没有或没有充分审核和/或接收这类活动（如设备/仪器校验、计算机化体系验证、进一步的粉末加工）。

与数据完整性相关的缺陷特定情况

多数违反数据完整性的情况都出现在文件活动和实验室控制中。观察到的其他问题，如对计算机化系统验证和控制的缺失或缺漏。

重要的是，2015年至2018年间观察到的44%的关键缺陷和25%的重大缺陷与数据完整性相关。

5) 结论

从EDQM检查的地理分布（见2.1）来看，显然最常检查的是印度和中国的生产场地，这同这两个国家在欧洲以外CEP生产企业的份额相匹配（2017年3月占比82%）。另一方面，由于监测欧洲场地的符合性状态是各国主管机构的责任，欧洲经济区(EEA)的检查几乎降到了零。

就检查结果的趋势而言，在EDQM检查项目启动的前几年（尤以2009-2013年为例）观察到的严重不符合性来看，EDQM已证明其从GMP角度检测出有风险的生产场地的能力。自2014年以来，得益于生产企业的努力及对GMP规范的遵从，缺陷项相对稳定且有下降趋势，EDQM持续的检查工作则发挥了促进作用（见2.2）。

多年来与建筑、设备与物料管理相关的缺陷总体呈下降趋势（见3.2），这归功于企业在这些领域的意识的提升。多数生产设施的状况有所改进，因此检查员能更多关注质量体系并找出质量相关问题。正如所显示的，近年来质量问题在缺陷分布方面占据首要位置。

GMP不符合性（关键和重大缺陷）的很大一部分问题与数据的完整性相关。

回顾还发现，与CEP文件的总体偏离程度较低（见3.2），说明企业越来越遵守对GMP的承诺，也是对产品整个生命周期内CEP状态的体现。

附录一

欧盟GMP第二部分章节分组细节：

Ø 质量相关事项

质量管理（第2章）

人员（第3章）

文件（第6章）

验证（第12章）

变更控制（第13章）

投诉与召回（第15章）