□本报记者 姜恒 11月16日，山东新华制药股份有限公司的咖啡因与茶碱产品顺利通过EDQM（欧洲药物质量理事会）组织的COS认证（即欧洲药典适用性认证，其证书又称CEP证书）现场检查；17日，华北制药集团华日药业有限公司得到消息：EDQM对该公司两个产品正式签发新的CEP证书。 这两则消息给国内200多个COS证书持有者打了一剂“强心针”。这是否意味着，中国原料药生产企业可以走出COS“证书门”的尴尬境地了呢？ 早在今年年初，中国GMP论坛上出现了这样一个帖子：“为什么中国人COS/CEP发生问题的最多？”发帖人为东北制药总厂进出口公司高级文件经理徐禾丰，他说：“今天查了一下中国申请COS/CEP的状况，检索后令人惊叹。在全部可以检索到暂停的25个COS/CEP中，中国占有16个。”网友秦为民跟帖说：“2008年吊销的6张CEP全是中国的，其中某大型制药公司拳头产品CEP被吊销真是令人遗憾！” 更遗憾的是暂停仍在继续：4月29日，EDQM网站发布暂停5份CEP证书，全部来自中国制药企业。7月1日，该网站再次发布暂停CEP证书信息，其中3份中国证书分别来自新疆和四川的两家企业。 这让尚未接受现场检查的COS证书持有企业开始感到不安。 “COS认证是国内医药产品进入欧盟市场的通行证，一旦被暂停或吊销，产品的出口就会受到影响。”石药集团河北华荣制药有限公司注册主管籍利军说，COS证书是由EDQM颁发的、用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制、其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。一般情况下，企业只需提交注册文件给EDQM进行技术评审，EDQM专家给出相关的质量技术问题，由企业进行深入研究后给出证据或解答，专家认为满意就可以颁发COS证书。 “现场检查对于COS认证不是强制要求，仅对无菌品、TSE风险（动物海绵状脑病风险）产品，以及证书持有人不是该药品生产者才要求先现场检查后颁发COS证书。”华日药业副总经理刘树林告诉记者，以前COS认证大多不需要现场检查，因此国内不少企业都是通过递交相关注册文件顺利拿到了COS证书。 然而，随着“肝素钠”、“三鹿奶粉”等事件的发生，EDQM开始加大对COS认证的现场检查力度。但让国内企业没想到的是，EDQM的现场检查竟然成了部分COS证书的“鬼门关”。 “CEP被吊销令人遗憾！” “缘何中国COS出问题最多？” 为什么会有这么多国内企业在现场检查中“马失前蹄”？甚至包括一些规范的大型国有企业？ “一方面，由于全球金融危机的影响，西方国家采取贸易保护措施，近年来对COS认证加大了现场检查力度；另一方面，欧洲制药工业主要以制剂为主，EDQM检查员对原料药生产现场的检查可能存在某些偏差。”某制药企业负责人这番话代表了部分企业的观点。 但有业内人士指出，这并不是最主要的原因。中国企业在实施GMP过程中存在某些问题才是现场检查不过关的最根本原因。 据了解，COS现场检查的依据主要是ICH Q7a(人用药注册技术要求国际协调会议的原料药GMP指南)和EU（欧洲药典）-GMP附录1（适用于无菌产品），以及现场看到的生产工艺与审核批准的COS文件中的工艺是否相同，重点关注当前的EU-GMP状态。现场检查时检查员会手拿企业注册的COS文件，逐个工序核实现场记录与注册文件的符合性，包括工艺参数以及工序放行测试的标准和检测项目。 “国内有些企业工厂还没建好，CEP就拿到手了。还有的是产品刚研发出来，工艺并没有成熟，各种相应的准备工作还未做好，但为了尽快打开市场，就急于申请注册，通过编写文件拿到了CEP证书。这样的情况，在现场检查中不出问题才怪呢！”一位熟悉业内情况的人士告诉记者，在递交给EDQM的申请文件中，甚至发生过两家企业的注册文件一模一样的情况。 “目前，国内很多企业并没有真正理解GMP的意义，表现在GMP意识不强，没有一个很好的质量文化；在具体工作中重文件轻实施，重认证轻现场管理等，也是导致企业在现场检查中遭遇‘卡壳’的原因。”徐禾丰如是说。 国家食品药品监管局药品认证中心一位工作人员也表示，目前，我国部分制药企业往往为了认证而认证，对实施GMP的认识仅仅停留在应付检查的表面上，而没有认真地落实实施GMP。“目前国内GMP管理还不完善，企业对于变更控制不严是常见的毛病。有的文件和实际操作相差万里。”江苏省食品药品监管局一位不愿透露姓名的监管人员这样说。 不少业内人士指出，我国GMP监管法规体系与国外存在差距也是出现COS“证书门”的一大原因。刘树林说，国内企业大多执行的是中国GMP，在进行国际认证时难免会出现差距。“中国GMP针对于原料药没有进行细化管理，按照现行版GMP，原料药有很多不合适的地方，比如对于无菌药品的GMP规定过于宽泛等。另外，我国GMP对于制药企业的硬件设施方面的要求同国外GMP差距并不很大，关键在于软件及管理方面的要求不具体、不规范。比如对于质量管理、培训、稳定性实验、杂质的分析与控制等等各个涉及药品质量管理的方面，规定均不够详尽和到位。”籍利军则认为，一方面，国内很多企业对欧盟药品注册法规中对工艺变更的要求不清楚，生产过程中的变更没有及时申报，导致检查时文件和实际不一致而失利。另一方面，不少企业认为原料药生产距离终端客户遥远，而放松了全员全过程的GMP管理。 除了法规体系不同外，国内外检查员的水平及处理方式也有所不同。湖北省食品药品监管局一位负责人说，受到检查员资源限制，目前我国个别检查员并非专业人员，对药品GMP条款理解的水平存在偏差，从而导致对企业的指导性不强。而国外检查人员均受到过正规专业教育，基本都是药物管理及分析专业毕业的。同时，国内检查人员在监管过程中，会较多考虑企业实际情况和中国国情，存在中国国情式的监管，检查标准要求相对较低。因此，就出现了“企业能通过国内GMP，却不能顺利通过国际认证”的情况。 “中国企业终归是要进步的” 在中国GMP论坛上，有网友这样说：“目前是‘日子不好过的’，但是中国制药企业终归是要进步的。” 这无疑是一种良好的期盼。华日药业证书的失而复得众多企业带来了信心和希望。据了解，华日公司在2007年获得的两个无菌CEP证书于今年4月份被EDQM搁置，原因是该公司为了将产品卖到更加苛刻的德国市场，去年申请了德国GMP认证，在接受现场检查时被认为有主要缺陷。今年9月17日，华日公司通过德国的GMP现场检查并获得欧洲无菌原料药GMP证书。随后EDQM启动了证书的恢复程序，在搁置7个月后正式恢复了该证书的有效性。 信心也来源于对新版GMP的期盼。据了解，我国GMP修订工作自2006年开始，在今年4月份推出了专家修订稿，9月份挂网公开征求意见，预计将很快发布。从征求意见稿中可以看出，新版GMP认证标准借鉴了国际GMP认证标准的模板格式，虽然没有摆脱98版GMP认证把原料药规范和药品制剂规范混在一起的弊端，但在与国际接轨方面已经迈出可喜的步伐。 对于新版GMP的实施，刘树林提出了自己的建议：一是分阶段、分步骤实施新版GMP。建议优先在国家基本药物、生物制品、血液制品、注射剂等高风险品种生产企业推行新版GMP；在新建企业推行新版GMP；对于建成企业，给予2~3年的缓冲期，要求其进行改造和完善，以保证市场的平稳供应。二是充分利用药品安全监管、药品注册、药品招投标等手段方式，推动企业按照新版GMP进行生产质量管理，一段时间内做到强制和引导相结合。三是全面提高药品监管及GMP认证人员专业素质，建设一只专业的、专门的GMP检查员团队。四是国内监管部门应考虑利用市场的手段鼓励GMP实施水平高、管理规范的企业对小企业进行兼并重组，以充分保证药品质量。 对于企业来说，新版GMP将带来更严格、更科学的监管。“与国际接轨”则意味着对企业管理水平提出了更高要求。“就开展国际认证而言，这是一个系统性的工作，全方位提升企业管理水平对保持国际认证的持续通过非常关键。如果企业的管理标准没有整体提高，而只是在质量管理的层面上符合了要求，由于企业的管理模式、培训教育、文化理念、制度程序等与国际标准有差异，最后还是会出现问题。”刘树林说。 徐禾丰则一再强调：“企业在国际认证过程中，报文件与通过现场检查必须两手抓，两手都要硬。同时还要做到与时俱进，不但要时刻关注企业质量管理的发展状况，而且要关注国际法规的发展变化。”刘树林表示，EDQM检查官对于GMP的理解深度也随着其检查经历的不断丰富，以及对检查中发现的问题不断分析而发生变化，总体变化趋势是进一步追求GMP实施的无缺陷，程序制定的合理性和验证方法的科学性。“因此，企业在GMP的实施上不能停滞，必须要不断对条款进行研究和分析，不断评估程序文件的有效性。” 还未接受现场检查的企业该如何应对这一关呢？“首先要全员动员，全体行动，步调一致。”籍利军说，企业可以聘请原料药FDA/COS认证技术专家或者咨询顾问，针对整个生产系统和管理系统员工的质量意识进行培训。“其次，要组成专家模拟检查组对质量部、生产部及工程部等部门编制的关键认证文件，以及认证检查车间以及相关的工艺用水系统、空调系统进行现场考察和指导，提出整改意见。” |
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