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编者按：2018年，长春长生狂犬病疫苗案轰动全国。经查，企业存在编造生产记录和产品检验记录，随意变更工艺参数和设备等问题。疫苗事关生命健康，厂家为何铤而走险？ 根据《棱镜》的一篇报道，疫苗生产厂家的动机也许并不仅仅是为了追求高利润。为了满足不断提升的药品标准，厂家必须变更生产工艺，但以正常手续报批变更生产工艺“申报流程耗时数年，时间成本和金钱耗费堪比研发新药”。 如何对疫苗等生物制品的工艺变更实行高效监管？CDE首席科学家钱家华在本文中以生物制品为例，介绍了美国食品药品监督管理局（FDA）对上市产品工艺变更的法规管理及其带来的启示。 撰文 | 钱家华（CDE首席科学家） 编辑 | 小赛 2019年6月29日通过的《中华人民共和国疫苗管理法》中提出了建立产品全生命周期质量控制体系，意义深远。疫苗、细胞疗法等生物制品的结构、修饰、稳定性比化药复杂，其工艺属性和工艺参数比化药更难以控制。还有很多细胞疗法是个性化产品，这对产品均一性提出了更大挑战。除此之外，生物制品的工艺随着科学技术的发展也在不断提升。所以如果没有严谨的质量控制体系来保证产品的活性，均一性和稳定性，其临床疗效和风险可控便无从谈起。 值得注意的是，药品特别是生物制品的工艺并非一成不变，从研发、生产到流通，产品的工艺变更贯穿其中。从监管层面，工艺变更可分为：临床研究期间（IND）变更和产品批准上市后工艺变更（After NDA&BLA approval）。在此以生物制品为例，介绍美国食品药品监督管理局（FDA）对上市产品工艺变更的法规管理。 上市后工艺变更 FDA审批的生物制品包括疫苗，血液制品，过敏性/变态原产品，抗毒素，天然蛋白质，细胞和基因疗法等。FDA对生物制品上市后工艺变更的监管不但有较长的历史，而且力度大。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）有三个办公室，其中一个有一年收到了6000多份上市后变更申请和年报（Supplements）。 根据FDA的法规（21 CFR 314.70 and 601.12），上市后工艺变更根据风险可分为重大变更，中度变更和微小变更。 有关FDA生物制品上市后工艺变更分类，可参考FDA 2017颁布的<Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。该指导原则附有变更分类详细说明（如下图）： 可比性报告（Comparability Protocol，CP） 其中，生物制品的重大变更包括场地变更，工艺放大，工艺流程的增加，删除和替换等。在重大工艺变更实施之前，企业可以先向FDA提交可比性报告（Comparability Protocol，CP）。CP是详细的书面计划，阐述企业将如何评估特定工艺变更可能对产品质量的影响，主要内容如下：
提交CP时，企业与FDA就分析方法、认可标准等进行磋商，达成共识，从而降低变更不被批转的风险。FDA在批准CP时，也可能允许降低实施变更时提交报告类别 （如PAS to CDE30）， 从而使变更后的产品尽早进入市场。因此，CP可以作为企业申报策略之一：
变是绝对的，不变是相对的。随着科学技术不断发展，生产条件持续改善，生物制品在变更道路上步履不停。希望新产品能始于科学的工艺研究和设计，老产品能进行补充工艺研究，从长春长生造假事件中吸取教训。而通过建立产品全生命周期质量控制体系，能够保证产品质量不受变更的影响，从而达到研究者、企业和监管机构的共同目标：为患者提供有效，相对安全，风险可控的产品。 文章头图及封面 文章头图及封面图片来源：pixabay.com |
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