|
每个时代，都有属于自己的抗癌疗法之星，从放射线到化疗药，从靶向药再到免疫治疗，这条星光大道还会一直延长下去，但留下足迹的标准，其实很简单——有货真价实的成功，挽救患者的生命就行。 电场抗癌的“黑科技”，就在青史留名的路上一路狂飙呢。攻克胶质母细胞瘤（GBM）只是小试牛刀，还记得它是怎么引爆癌细胞的吗？踏进电场织成的无形杀阵，管它什么种类的癌细胞，都得被乖乖击破[1]。 布下天罗地网，让癌细胞无处可逃 有着应用进一步拓宽的潜力，肿瘤电场治疗（TTFields）自然不会躺在功劳簿上睡觉。那么，它都向哪些致命的癌症发起了挑战呢？ 大魔王也是“试金石” 如果给各种癌症搞个热搜排名，肺癌绝对排在第一位。发病和致死最多是它；各种基础科研针对它；靶向药免疫治疗之类的新疗法，最渴望拿下的适应症往往也是它。话虽如此，大魔王可不是这么好打倒的。 EGFR突变出名吧？但患者的生存期直到二代三代靶向药出现，才得到延长[2]；不携带敏感突变的患者是免疫治疗的主要目标，但一线用药一度有PD-L1水平的限制，二线单药的客观缓解率也只有20%左右，宣告胜利还早着呢。 火热的免疫治疗，在治疗亚洲肺癌患者时应用面有一定限制 （图片来源：马萨诸塞大学） 所以说，晚期肺癌的治疗真有点儿“你行你上”的意思，面对庞大的患者群体、迫切的临床治疗需求，只要有证据支持抗癌潜力，就大胆去闯吧。 TTFields对肺癌的攻坚，早在2009年就进入了人体临床试验阶段，而初步结果也相当扎实：以TTFields 培美曲塞化疗作为二线治疗方案，晚期肺癌患者的总体生存期能达到13.8个月，比单纯化疗提升了5个月以上[3-4]。 2009年还没有今天大红大紫的免疫治疗，所以TTFields带来的益处相当可贵。而生存期的延长，一般是跟客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）的进步做伴的，TTFields 化疗也分别使这两项指标比单纯化疗，提升了60%和100%[3]！ 有I/II期试验的成功，III期试验的开展自然顺理成章，而2016年启动的LUNAR试验也适时修改了试验设计，TTFields联合使用的二线治疗方案从单纯化疗，变成了化疗和PD-1抑制剂[4]。 而基于GBM治疗的成功经验，TTFields的肺癌攻坚专门多出了一个分支——对脑转移灶的治疗。脑转移和GBM都在脑里，用起电场来大同小异，那不收拾这个肺癌的招牌动作真说不过去。这一方面的临床试验，也进入了III期阶段。 在过去，识别不了潜在的脑转移灶，是影响肺癌患者临床诊治的一大难题 （图片来源：杜克大学） 面对肺癌这块试金石，TTFields能掀起一番怎样的风浪，和免疫治疗的联手又会不会带来全新的惊喜呢？对探索者而言，未知，就意味着无限的可能。 癌中之王？正面硬刚 探索者往往永不止步，肺癌只是旅途中的一站，论起致命性，牢牢坐在“癌中之王”宝座上的那个家伙，是胰腺癌——8%的五年生存率，发现时80%以上是无法手术的晚期，即使能手术，80%以上患者还会复发[5]。 胰腺癌的邪恶王座下，有受害者的累累白骨，还有挑战者一次次失败的印记。跟治疗日新月异的“热门”癌症相比，胰腺癌的治疗几乎还停留在化疗时代，取得突破的联合化疗方案，也有副作用大，使用不便这些很难克服的问题。 胰腺癌能早期发现简直算奇迹，所以早诊早治相当难，多数患者都是晚期 （图片来源：维也纳医科大学） 既要有治疗效果，又不能给胰腺癌患者普遍糟糕的身体雪上加霜，想要突破这个难关，需要的可不只是偏向虎山行的勇气，因此TTFields在胰腺癌治疗上的临床试验，首先就考量了治疗安全性，疗效则是次要的。 不过台词怎么说来着？“翻译翻译，什么叫惊喜。”从II期临床试验PANOVA的结果来看，在配合吉西他滨或者吉西他滨 白蛋白结合型紫杉醇使用时，TTFields作为晚期胰腺癌的一线治疗，让患者的1年生存率翻了一倍[6]！ 简单比较一下，就能看出TTFields的价值：拿配合吉西他滨使用为例，患者的无进展生存期（PFS）达到8.3个月，总体生存期（OS）14.9个月，而吉西他滨过往的单独应用，生存期也只是6.7个月，这增效，简直只能喊666了。 不过也要强调，小规模试验结果不要过分解读 虽说是小规模试验的结果，但比起靶向药使用对患者的挑挑拣拣，TTFields的使用门槛要低得多，生存期的获益也足够出色。在胰腺癌治疗，尤其是试验中响应最好的局部晚期患者身上，TTFields绝对大有可为。 既然能力强，就得能者多劳，让TTFields给别的治疗方法帮帮场子怎么样？ 不管是谁在抗癌，我电场都要帮帮场子！ 靠“合成致死”让癌细胞自取灭亡的PARP抑制剂，这些年在卵巢癌上打得顺风顺水，但这种顺利也是有限制条件的。那些铂类药物治疗不敏感的患者，暂时还超出了PARP抑制剂的能力。 该搬救兵了，而科学家们让TTFields增援，可不是只看中了电场的酷炫。过往对铂类药物不敏感患者的治疗，以紫杉醇类药物为主，它们主要是通过影响癌细胞分裂时微管蛋白的形成起效的——等等，怎么听着那么耳熟？ 没错，这和TTFields的起效机制之一非常相似，所以两种疗法确实可以互相增效[7]。这种互相加成，转化到临床上的收益又如何呢？ 卵巢癌的治疗难关还是不少，至少免疫治疗的进展就不那么顺 （图片来源：蒙特利尔大学） 在II期试验INNOVATE中，即使对于已经平均接受过4轮以上化疗，治疗难度相当大的复发性卵巢癌患者，TTFields 紫杉醇的方案仍然有着很好的效果，患者的PFS时间有8.9个月，客观缓解率达到25%，1年生存率则是61%[8]。 这些患者过往的生存期，一般只有6个月，所以TTFields 化疗的联合治疗，又一次大获成功。这就让人不得不畅想了：如果把TTFields和PARP抑制剂，一起用到铂类药物敏感患者的治疗中，会不会来个1 1>2，甚至大于3呢？ 而TTFields强势增援的，也不只有一个卵巢癌。 近期公布的STELLAR试验结果显示，对于恶性程度相当高的胸膜间皮瘤，TTFields配合一线化疗，能将患者的生存期延长6个月[9]，以此成为了15年来FDA在晚期胸膜间皮瘤中首个批准的新疗法。 跟一些只延长一两个月就敢说“显著提升”的抗癌药比起来，TTFields的加码简直太实在了，这种连续不断的成功，让TTFields的推动者们信心满满，甚至喊出了“癌症治疗第四极”[10]的口号。 看到了吗，胶质母细胞瘤和胸膜间皮瘤还只是冰山一角 但真正想要成为“第四极”，可不是只在嘴上喊口号能做到的。 高筑墙，广积粮，缓称王 科幻小说中，总有着向茫茫宇宙深处出发的探险者们，虽然他们绝大多数一去不归，但成功就意味着名利双收。这一点，和努力抗击癌症的新药新疗法们很像，而且后者拯救的生命，更是无法用价值估量的。 但医学毕竟不是星际探险。真正把一种抗癌疗法的作用最大化，尽可能高质量地延长患者的生存，才是最重要的。要实现这个目标，TTFields也许需要在不断前行的同时，审视一下走过的道路，适应症要拓展，用法也要改良嘛。 现在的TTFields设备，本身也有了明显的升级优化 （图片来源：Novocure官网） TTFields的发明者们就想到了不少未来探索的方向，比如像放疗一样，精准区分电场影响的癌组织和正常组织；根据不同癌症的特性，调整电场的频率提升疗效；把治疗范围从实体瘤，推进到血液系统肿瘤这一系列好点子[10]。 而奇点糕想得可能更大胆一些：让炫酷的电场搭配上当红的免疫治疗会怎样？电场能不能攻破肝癌、胃癌之类治疗进展缓慢的癌症？在对付不同部位的肿瘤时，使用设备的方式会不会变呢？ 当然，奇点糕毕竟只是时代的见证者。电场抗癌未来还会书写怎样的传奇，就要看那些不懈努力推动它的科学家、医生和患者们的了。从黑科技到载入史册，也不会那么遥远吧？ 编辑神叨叨 路漫漫其修远兮，电场治疗还要上下而求索，多多努力啊，毕竟这是个不进则退的时代，大家都在发Paper做试验。
参考资料： 1.Davies A M, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2013, 1291(1): 86-95. 2.Hsu W H, Yang J C H, Mok T S, et al. Overview of current systemic management of EGFR-mutant NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_1): i3-i9. 3.Pless M, Droege C, von Moos R, et al. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2013, 81(3): 445-450. 4.Weinberg U, Farber O, Giladi M, et al. 145TiPTTFields combined with PD-1 inhibitors or docetaxel for 2nd line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC): Phase 3 LUNAR study[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(suppl_2). 5.Garrido-Laguna I, Hidalgo M. Pancreatic cancer: from state-of-the-art treatments to promising novel therapies[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2015, 12(6): 319. 6.Rivera F, Benavides M, Gallego J, et al. Tumor treating fields in combination with gemcitabine or gemcitabine plus nab-paclitaxel in pancreatic cancer: Results of the PANOVA phase 2 study[J]. Pancreatology, 2019, 19(1): 64-72. 7.Voloshin T, Munster M, Blatt R, et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo[J]. International Journal of Cancer, 2016, 139(12): 2850-2858. 8.Vergote I, von Moos R, Manso L, et al. Tumor Treating Fields in combination with paclitaxel in recurrent ovarian carcinoma: Results of the INNOVATE pilot study[J]. Gynecologic Oncology, 2018, 150(3): 471-477. 9.Ceresoli G L, Aerts J G, Dziadziuszko R, et al. 196O STELLAR: Final updated results of a phase II trial of TTFields with chemotherapy for unresectable malignant pleural mesothelioma[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_2): mdz069. 10.Mun E J, Babiker H M, Weinberg U, et al. Tumor-treating fields: a fourth modality in cancer treatment[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(2): 266-275. 本文作者 | 谭硕 黑科技到普惠大众，其实也没那么远啦。 |
|
|
瞬息 2009-2017年，美国的糖尿病发病率大幅下降，希望中国也早日如此 小程序
