|
人体的微生物群集细菌、古细菌、病毒、真菌、原生动物和寄生虫之大成，是人类健康和疾病的重要特征。胃肠道中微生物密集，结直肠癌是全球第三大癌症。目前结直肠癌发病率在50岁以下个体有所增加，可能与影响肠道微生物群的特定饮食因素和饮食模式有关。因此，有必要从微生物着眼结直肠癌的预防、诊断和治疗。 有几种细菌对结直肠癌的发生可能起作用。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）最初在人结直肠癌样本的测序研究中被发现，临床前模型数据证实具核梭杆菌在结直肠癌生物学的方面有多重作用，在体外能促进结直肠癌细胞的增殖；在小鼠体内，有具核梭杆菌的患者结直肠癌异种移植物增加肿瘤生长率。致癌可能机制是具核梭杆菌粘附蛋白FadA与结直肠癌细胞表面的E钙粘附素结合，激活致癌Wnt/β-连环蛋白信号；还可通过另一种粘附蛋白Fap2与抑制性免疫受体TIGIT（有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）结合，改变肿瘤浸润淋巴细胞和自然杀伤细胞的功能。Fap2结合一个半乳糖N-乙酰-D-半乳糖胺（Gal-GalNAc）双糖基序，Gal-GalNAc在许多肿瘤细胞类型和其它细胞类型的表面都高表达，促进具核梭杆菌与结直肠癌细胞结合，在结直肠癌中富集。 具核梭杆菌影响癌变的机制也包括化疗耐受。在结直肠癌临床前模型中，具核梭杆菌较多的肿瘤对常用化疗药奥沙利铂的耐药率较高，作用机制是通过在结直肠癌细胞上表达的Toll样受体4（TLR4）激活细胞自噬，影响细胞存活，使肿瘤对奥沙利铂诱导的细胞死亡更有抵抗力 肠毒性脆弱拟杆菌（ETBF）导致腹泻和胃肠道炎症，促进小鼠结直肠癌的发生。最新发现肠毒性脆弱拟杆菌存在于覆盖人类结直肠癌的生物膜和癌前结肠病变腺瘤中。同样在临床前结直肠癌模型中，基因组岛聚酮合酶阳性（pks+）大肠杆菌促进肿瘤发生，并在人结直肠癌组织中富集。pks阳性的大肠杆菌产生基因毒素大肠杆菌素，DNA烷基化，在结肠上皮细胞中产生DNA加合物，诱变DNA损伤，生化分析表明宿主-微生物的相互作用可能导致癌症。  可能诱发结直肠癌的三种细菌。目前尚不清楚在结直肠癌发生过程中的因果关系和相关机制（图片来源Scinece） 这三个物种中仍有很多值得研究的内容，比方说它们的互作是依顺序、串联还是完全影响结直肠癌的发生。除了具核梭杆菌、肠毒性脆弱拟杆菌和pks阳性大肠杆菌对人类健康很重要外，其它微生物也与结直肠癌有关。因此，结直肠癌微生物群研究进展所需的宝贵资源是微生物群图谱。不仅要绘制肿瘤微环境中存在的微生物，还要绘制它们在肿瘤中所处的位置、如何与宿主相互作用，以及随肿瘤进化到达和离开的时间。 构建这样的癌症微生物组图谱能解决很多问题。例如，一个特定微生物群的存在会对癌细胞的功能、肿瘤代谢线路、驱动生长和转移的致癌过程产生什么后果，癌症对治疗是否反应和如何反应？目前，新兴研究领域是了解患者的肠道微生物群是如何影响免疫治疗的。 地理、饮食、环境暴露和生活方式等都会影响个体微生物群的组成，因此在全球范围内收集和研究结直肠癌队列及其元数据很重要，有助于了解不同大陆的结直肠癌患者中出现的粪便、肿瘤微生物组元数据和化疗毒副作用等一系列有冲突的差异。 一方面，患者群体为研究癌症和微生物群提供机会。另一方面，研究健康人群的前瞻性纵向队列用于了解增加和降低结直肠癌风险的因素。医疗健康研究和健康专业随访研究已招募数十万人，包括结肠直肠腺瘤和结直肠癌发生前几十年或者已经发病的不同年龄段人群，都将持续接受密切观察。这些纵向研究是为了了解微生物群与结直肠癌风险之间的关系，以及预防或保护的部分。英国国家卫生局的肠癌筛查计划建立了广泛的结直肠癌筛查登记，每两年从60至74岁年龄段中收集数百万份粪便进行隐血检测（FOBT），研究粪便微生物群及随时间变化与结直肠癌的相关性。 在人群的关联评估模型系统中，重点仍然是从微生物群发现到结直肠癌诊断和治疗。组织培养形成的3D类器官和动物模型等能回答微生物是否以及如何成为疾病的驱动因素和关键影响因素。类器官来自患者肿瘤组织，通过基因操纵明确患者肿瘤中观察到的关键基因突变，移植回动物模型，研究肿瘤在体内的生长和扩散。如果类器官系统还存在基质细胞和免疫细胞等宿主非上皮细胞成分，与微生物或微生物代谢产物共培养，直接还原微生物及其产物的作用。对动物模型系统的研究有助于识别特定微生物代谢产物和宿主微生物信号通路，提供治疗靶点，对患者进行分层和预后估计。 纵向前瞻性队列和横断面研究中收集到的候选微生物和代谢物也可在果蝇、斑马鱼和小鼠等定菌动物模型中做评估。定菌动物完全不含内源性微生物或只有小而明确的微生物群落，在揭示微生物及其代谢物对癌症发展、癌症治疗效果和毒性的多重影响方面很有用。对健康人类粪便样本和人体的微生物分离株混合群在结直肠癌定菌小鼠中进行了检测，发现多组细菌可以形成干扰素-γ阳性（IFNγ+）CD8+T细胞群，促进抗肿瘤免疫。同样，定菌小鼠肿瘤模型也用来评估微生物群是否对癌症免疫治疗无反应。从这些研究中，已经开发了一系列单一微生物、微生物群和微生物代谢物，用于提高癌症治疗效果。 疫苗、抗生素和抗病毒药物、粪便微生物群移植（FMT）和噬菌体疗法都能对微生物群和癌症有作用，反映预防和治疗感染性疾病的范围。最新原理性研究证明，抗生素甲硝唑能减缓患者来源的异种移植小鼠模型中具核梭杆菌阳性人肿瘤样本的生长。但抗生素是否可以用于预防结直肠癌尚不清楚，因为结肠癌性病灶不断发展，可能产生抗生素耐药性。高选择性抗生素或抗病毒方法或许更可行，因为对人体微生物生态破坏相对较小。粪便移植是将健康个体粪便转移到患者，逐渐被用于治疗难治性梭状芽孢杆菌感染引起的结肠炎。临床试验也在尝试用粪便移植治疗肥胖和炎症性肠病等疾病，还在免疫治疗患上严重结肠炎的部分癌症患者中进行了试验。 除粪便移植外，还尝试了微生物鸡尾酒治疗艰难梭菌性结肠炎和结直肠癌,目的是利用微生物混合物驱逐或从患者的肠道或肿瘤中排除与疾病相关的微生物。疫苗也具有预防癌症巨大的潜力，与癌症相关的微生物和肿瘤新抗原用于诱导抗肿瘤免疫。对许多致结直肠癌潜能的微生物来说，它们的毒素、粘附蛋白和外膜蛋白可能做疫苗靶点。此外在结直肠癌预防、诊断和治疗中，使用微生物群特征信息治疗胃肠道微生物，降低结直肠癌治疗的毒性，也很有前景。 资料来源： |
|
|
