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“ 日本东京大都会老年医学研究所免疫病理学系的 Masanao Asano等，1995年，1996年先后在JI和JEM上发表文章，分离到CD4+ CD25+抑制性T细胞。这一群细胞在之后的基础免疫学，自身免疫性疾病，肿瘤的研究中大放异彩。其表达的核心抑制因子CTLA-4也是最热门的抗体药物研发靶点。对于调节性T细胞更加全面深刻的认识，对于疾病研究，药物开发等都至关重要” 01 — 调节性T细胞发育简述 在胸腺发育过程中，绝大多数T细胞通过阴性选择而被清除，而少数T细胞分化为Treg细胞。因此，胸腺Treg(TTreg)细胞具有识别与传统T细胞部分重叠的自身抗原的TCR库(Itoh等人，1999年；Jordan等人，2001年)。由胸腺髓质细胞表达的转录因子Aire，允许正常组织限制性抗原的表达，并将其呈递给发育中的T细胞(Anderson等人，2002年)。Aire功能的丧失导致本应成为Treg细胞，变为自身反应克隆，并导致它们作为致病性常规T(Tconv)细胞逃逸到周围，从而产生广泛的自身免疫性疾病(Malchow等人，2016)。 02 — 调节性T细胞功能及抑制性因子 Foxp3+Treg细胞的主要特征是它们的组成性高表达CD25(IL-2受体α链)，和β和γ链形成高亲和力的白细胞介素-2(IL-2)受体，此外还表达共同抑制分子CTLA-4。 CTLA-4是一个关键Treg抑制性分子，在后期，CTLA-4水平逐渐降低，其他抑制分子如LAG3和IL-10增加来弥补。（Paterson等，2015）。 CTLA-4识别APC细胞表面的CD80和CD86，从而阻断了Tconv细胞和APC之间的共刺激通路。阻断应答性T细胞对共刺激信号的应答，其命运受到Treg抑制功能的调节，这取决于应答性T细胞的共刺激信号减少程度和TCR亲和力。表达抗原高亲和力TCRs的T细胞在不加共刺激的情况下死亡，而中亲和力TCR的T细胞进入休眠，而TCR亲和力较低的T细胞则处于静止状态存活。 因此，Treg细胞能够控制自身反应性T细胞的命运和存活，从而诱导长期的抑制和耐受。Foxp 3+ Treg细胞还利用多种抑制分子发挥抑制作用，包括IL-10、TGF-β，IL-35、TIGIT、CD 39和CD 73，其中许多都有助于抑制自身免疫。 03 — 调节性T细胞谱系稳定性和功能适应性 Treg细胞需要功能稳定性和适应性来控制炎症。当考虑Treg稳定性时，需要区分Treg身份标签的丢失（谱系不稳定）和维持主要的抑制功能的同时，开始具有部分效应细胞表型。一种可能的解释是，有一部分Foxp 3+Treg细胞仅短暂表达Foxp 3，缺乏Treg细胞完整的表观遗传程序。这些不稳定细胞转化为ex-Foxp3细胞。 除了直截了当的谱系不稳定外，Treg细胞还表现出功能适应性。目前有大量证据表明Treg细胞表现出效应细胞的表型，如转录因子和趋化因子受体的表达，这些受体通常与Th1、Th17和Tfh相关。表达IRF4和GATA3的Th2样Treg细胞也被提出，但这些转录因子可能在调控所有效应Treg细胞中发挥更广泛的作用，而不局限于特异性地反映Th2表型。 每一种Th样表型的Treg细胞都可以使它们到达特定类型炎症的部位，并抑制相应的T效应细胞。 表观遗传因素对Treg细胞系的稳定性起着关键作用。它们的作用是抑制Treg细胞向致病性T细胞的完全转化，但并不能完全阻止某些特性，如炎症细胞因子的低水平产生。 抑制IL-12Rβ2启动子，削弱了Treg对IL-12的反应性，迫使它们进入失败的Th1发育通路，表达T-bet和CXCR3的，但IFN-γ的表达减少。Treg转录因子网络减弱炎症因子的产生。调节性T细胞表达细胞因子信号通路抑制因子1（Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1)），损害STAT1和STAT3信号通路，减少IFN-γ和IL-17，而FOXP3结合并抑制效应细胞因子产生基因。转录因子BLIMP1对于效应Treg功能很重要，还通过结合到IL-17基因座并诱导抑制组蛋白修饰，减少它们的I17的表达。 04 — 调节性T细胞表型及异质性 尽管FOXP3作为Treg的经典marker将不同种类的Treg归在一起，但是Treg其实在基因表达谱和表型是一个异质性非常大的群体，有些细胞表型类似于Tconv(Mason et al.,2015; Miyara et al., 2009).所以FOXP3是Treg一个高特异性Marker，但不是Treg绝对表达的marker，因而对于Treg异质性的理解，对于自身免疫性疾病和肿瘤的临床治疗非常重要。 对于Treg了解的关键障碍是准确的识别。在小鼠，FOXP3是绝对表达与Treg，可以有效区分Treg和Tconv细胞，但是在人，很多Tconv细胞弱表达FOXP3，因而无法以此作为绝对特异性的marker（以小鼠作为模型时，需要考虑和人体实际情况的差别）。 05 — 组织特异性的Treg及其不同功能 除了维持免疫系统的稳态，Treg也定居于健康组织。这些Treg可能有除了抑制的抑制炎症的功能外，可能还有很多其他的功能。 比如寄居于骨骼肌的Treg在肌肉损伤后会增加，除了抑制验证外，还可以分泌生长因子amphiregulin等，促进肌肉卫星细胞的再生以及肌肉修复。 在流感感染过程中，这种修复能力对于肺组织修复也非常重要，如果没有amphiregulin，肺损伤将会比较严重。 在脂肪组织，Treg表达脂肪细胞分化相关转录因子PPARγ，控制脂肪组织炎症，减少Treg将会威胁代谢的一些参数，如胰岛素敏感性。 Treg存在于头发毛囊，产生notch ligand Jagged1，促进毛囊干细胞的分化和增殖。 肠粘膜，也发现了多种Treg，例如GATA3+Helios+ colonic Treg cells，被认为是胸腺起源，对组织损伤产生的alarmin IL-33有反应，使他们能够限制结肠炎期间的组织损伤。Il-33受体st2的表达似乎是跨多个组织Treg细胞亚型的共同特征，表明IL-33-st2轴对组织Treg细胞的控制至关重要。与GATA 3 Helios结肠Treg细胞不同，RORrT+ Helios-Treg细胞是由肠道微生物引起的ptreg细胞。Treg细胞RORrT失表达导致严重的肠道炎症。另一种被发现集中在小肠上端的RORrT -helios-treg细胞主要由食物抗原诱导，其作用是防止对食物抗原的过敏反应。 这些发现说明了广泛的Treg功能及其对通过控制炎症和组织修复来维持组织稳态的显著适应性。 主要参考文献： Sakaguchi,. J. Immunol,1995 Immunity 50, February 19, 2019 |
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