 在消化道癌种中，肝癌是免疫药物的必争之地。截至目前，国内国际的免疫产品数据纷纷现世，这场无硝烟的战场上百态众生，也折射出肝癌免疫发展的各色问题，请随小编纵览一下吧。 ▼ O药单药获批，O联合P疗效再创新高 checkmate040：纳武单抗获批用于二线治疗肝癌 百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著，是目前第一个获批用于肝癌的PD1。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。目前国内已经上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大药房购买。 O+Y联合二线治疗晚期肝癌患者获益，ORR为31% 今年ASCO大会报道了CheckMate -040临床研究中O药联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Y药）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果。 患者随机接受A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，其后A和B皆序贯NIVO 240mg,q2w，或C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C三组的ORR分别为32%，31%，31%，mOS分别为22.8个月，12.5个月和12.7个月，安全性可接受。 ▼ 派姆单抗折戟 keynote224：K药获批肝癌二线治疗 2018年11月10日，美国FDA批准默沙东的Keytruda用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者，该批准是基于keynote224试验。 在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药pembrolizumab 200mg，每3周一次的治疗。结果显示：ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。 KEYNOTE-240：Ⅲ期试验失败，K药折戟肝癌 基于Ⅱ期keynote224的出色数据，默沙东接着开展了Ⅲ期keynote240试验，试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂组相比，Keytruda组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。研究中，Keytruda安全性与以往研究中报告结果一致。 二线失败，转战一线，疗效惊人 Ⅲ期临床试验的失败的确打击了医生和患者对PD-1抗体治疗肝癌的信心，但这并不是结局。在免疫联合治疗的大趋势下，研究者开展了K药联合乐伐替尼治疗肝癌（含初治及索拉菲尼耐药）的早期试验，并在2018ASCO报道，结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%。 ▼ 阿特珠单抗别出心裁 阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，获得突破性疗法认定 2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。 最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构苹果的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。 ▼ 德瓦鲁单抗再接再厉 PD-L1单抗Durvaluamb联合雷莫芦单抗后线治疗HCC患者，DCR为61% ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合O药后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性，副反应可控。 PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8% Avelumab是PD-L1单抗，阿昔替尼是一种对VEGF受体1/2/3具有选择性抑制的酪氨酸激酶抑制剂。VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W联合阿昔替尼 5 mg BID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。 根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。 最常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）（≥10%）为高血压（50.0%）和手足综合征（22.7%），未见4/5级TRAE。免疫相关AE （irAE）（≥10%）为甲状腺功能减退（31.8%）和甲状腺功能亢进（13.6%），未见3级irAE。无患者因TRAE或 irAE中止治疗。 ▼ 卡瑞利珠单抗，国产中肝癌奋斗者 瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗一线治疗晚期肝细胞癌，DCR为79.4% 今年ASCO大会上，报道了卡瑞利珠单抗联合化疗的II期临床试验，纳入未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。 结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。在数据收集截止时，61.7%的BTC患者仍在接受研究药物治疗。 32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。 2018ESMO: 单药治疗肝癌，数据媲美同类PD-1 秦叔逵教授和任正刚教授牵头了“卡瑞利珠单抗用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的全国多中心II期研究”获得成果，其结果已在2018ESMO大会上作为“最新突破性进展”口头报告。试验共入组220例晚期肝癌，患者的客观缓解率（ORR）高达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。 ▼ 信迪利单抗，数据有限 2018CSCO:单药治疗肝胆胰恶性肿瘤，总体ORR为13.9% 2018csco大会报道了一项信迪利单抗治疗中国肝胆胰恶性肿瘤的Ⅰ期试验结果，招募了36例标准治疗失败的患者，其中有19例肝细胞癌患者，13例胆管癌患者。试验结果显示，2例肝细胞癌患者部分缓解；5例肝细胞癌患者疾病稳定；1例肝细胞癌患者PD后再用药，20周后疾病稳定。
▼ 替雷利珠单抗，步入Ⅲ期研究 2017WCGI: 单药治疗的初步抗肿瘤活性 2017WCGI大会上，百济神州公布了抗PD-1单抗BGB-A317（替雷利珠单抗）针对晚期实体瘤临床1期研究入组的晚期原发性肝癌（HCC）（简称肝癌）患者的初步数据。试验招募了40位晚期HCC患者，BGB-A317的给药方案是5 mg/kg，每三周给药一次。大部分的入组患者（34/40）有乙肝病毒（HBV）感染 27位患者满足疗效评估条件。其中12位可评估患者在数据截止点时仍在继续治疗，其中大部分（7人）只完成一次基线后肿瘤评估。三位患者观察到经确证或未确证的PR，全部为HBV阳性HCC患者。例患者达到疾病稳定状态（SD）。目前百济神州已开展Ⅲ期的PD-1治疗肝癌试验，患友可以联系文末管理员报名。 ▼ 总结 纵隔全局，O药二线治疗肝癌的有效率在16%-19%，数据优异，顺理成章获批二线治疗肝癌，奠定肝癌免疫治疗基础。因Ⅲ期试验的失败，K药折戟沉沙。国产药的研发紧跟其后，单药的有效率仅在13%-14%，数据略显惨淡。 免疫联合治疗逐渐形成潮流之势，免疫联合抗血管，免疫联合化疗等等。如阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，ORR在60%以上；卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4化疗一线治疗肝癌，ORR达到了27.3%，DCR也达到了72.7%。免疫联合治疗方案正在占据晚期肝癌治疗的主导地位。 肝癌免疫二线地位还是需要巩固，一线虽有数据，需要观望。 |
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