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引言 广东省在2018年9月，发布了《广东省药品注册研发质量管理指南（征求意见稿）》，康利华咨询结合对GMP与研发质量体系的基本原则与理念的理解，结合多年研发质量体系建立的实践经验，对此指南进行了深度解读。 此解读的目的是通过康利华咨询的观点，给企业提供研发质量体系建立的原则和关键点，提供GMP实施程度的建议和决策思路。企业可在此基础上，结合自己的实际情况，结合风险控制理念，进行研发质量体系的具体设计。 作者简介：黄天行 北京康利华咨询服务有限公司 资深GMP咨询师，高级项目经理。 工作期间多次主持、参与FDA、EDQM、TGA、SFDA等体系建立、体系提升、现场检查等项目。在GMP与研发质量体系的建立，质量体系提升，现场模拟审计，专题培训等方面有着丰富的经验。 第一章 总 则 第一条：为了引导和规范药品研发注册申报过程质量管理，广东省食品药品监督管理局依据国家现有法规，结合广东省药品研发注册质量管理的实际情况，制定本指南。 康利华解读： 研发质量体系的建立参照GMP，又不能照搬GMP。与生产质量管理体系不同的是，随着研发进程的深入，GMP要求是从简单到深入的一个提高过程，因此，研发质量体系的设计要点之一是如何把握不同研发阶段，GMP的实施程度问题。这一程度既要结合企业实际情况，又要考虑保证研发过程的科学合理规范性。 第二条：药品研发机构应当建立药品研发注册质量管理体系，该体系应涵盖影响药品研发注册质量的所有要素，包括药品注册研发质量的全部活动，确保所研发的药品符合预定用途和注册要求，保障药品研发过程的质量和效率。 第三条：本指南系广东省药品研发机构药品研发质量管理的经验总结，各药品研发机构可以参考该指南，结合自身特点，建立或完善药品研发注册质量管理体系。 第四条：本指南作为药品研发注册的质量管理体系的一部分，是药品从研发到注册过程的基本要求。 第二章 质量管理体系 第五条： 本指南的质量控制体系是为了确定药品研发质量，确定研发过程的质量方针、目标和职责，将物料与过程结合，以过程管理方法进行的系统管理，并通过研发质量体系中的质量策划、控制、保证和改进来实现研发目的全部活动。 第六条： 药品研发机构在研发过程中应根据药品研发的规律及其相关技术法规要求，建立可实施并行之有效的研发质量管理体系，使药品的研发过程遵循科学规范、诚实守信原则。 康利华解读： 研发体系建立的目标与GMP不同，GMP更强调的合规性、真实性；研发则除了基础的合规性、真实性之外，同时强调科学性。 第七条： 药品研发机构应当建立符合药品研发质量管理要求的质量目标，将药品研发过程的真实、完整、规范的要求，系统地贯彻到药品研发和注册申报中，确保药品研究数据真实完整和研发过程风险可控。 第八条： 药品研发机构建立药品研发注册质量管理的基本要求： (一) 应当建立药品研发注册质量管理部门或设置相关专职人员，对药品研发项目的生命周期进行系统的计划管理； 康利华解读： 提出研发质量管理部门或质量管理专职人员的要求。 (二) 配备所需的资源： 1. 具有适当的资质并经过培训合格的研究人员； 2. 足够和符合要求的场地、试验设施、仪器设备和实验材料； 3. 经批准的实验方案和标准操作规程； 4. 专门的资料档案管理人员或部门。 康利华解读： 1、 对于研发来讲，与GMP不同之处在于，GMP的行为都基于标准操作规程和工艺，而研发初始阶段是没有成型工艺的，在整个研究阶段，除了标准操作规程（多为流程类和操作类），大多数行为应该是遵循一个“经批准的”试验方案来开展的。目前普遍存在的问题是企业的研发行为不受控，试验规划或设计只停留在口头或非文件化的项目组会上，而没有一个规范的试验方案制定程序； 2、 研发资料档案的重要程度要更高，对于资料档案的管理，要足够重视，通常研究机构的档案会存在两类问题：一种是研发资料平时存在课题负责人那里，缺少规范的或者更可控的管理方式；二是有些研发资料可能直到注册前才开始整理，不能随着研发过程及时完成，导致研发资料中的内容或数据变成“回忆录”，出现真实性问题； (三) 使用合法来源的仪器操作和数据处理软件； 康利华解读： 研发过程中的检验数据或实验结果的统计分析处理，对研发结论至关重要，因此仪器和数据处理软件的合法来源以及其准确性至关重要，同时这些内容也为后续大生产阶段提供初始依据，因此研发过程中的“检验”与“数据处理”过程，要重点关注； (四) 药物研究全过程应有记录，包括预试和探索性研究数据，并建档保存； 康利华解读： 对于研发全过程要求进行记录，其中明确要包含“预试”和“探索性研究数据”，并要求建档保存；此处重点关注研发实验室是否存在不受控的试验或摸索行为； (五) 在评价药物安全性研究过程应遵守《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）； (六) 在药物的临床试验过程应遵守《药品临床研究质量管理规范》（GCP）； (七) 在药物生产过程应参考并遵守《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求； (八) 研究结果和总结报告经审核认可，必要时建立审查、确认、批准机制； 康利华解读： 任何一个研发试验的基本内容，应该包括：试验方案、试验记录、试验结果和结论。其中研发试验方案和试验记录已在前面描述，此处强调研究结果和报告需要经过审核认可，必要时要经过审批；对于研究试验，基本思路是设计一个大的试验方案，其中可能包含一系列小的试验，每个试验会得出一个结果，一系列试验结果后能得出一个试验结论，这里提到的试验结果与试验结论，应该经过审核，甚至必要时经过审批；这里所提到的必要时，可以理解为一些关键节点的工作，或是一些阶段性结论的得出时；同时也要考虑得出一些特殊的试验结果时。 (九) 进行科研诚信教育，建立防范科研不端行为的监管制度； 康利华解读： 研发阶段是整改产品生命周期的起始，研发过程的真实数据对于后续工作影响巨大，因此一个科学真实的结果至关重要。 (十) 建立完善的文件体系和档案管理制度； 康利华解读： 目前普遍存在的问题是，研发的随意性和不规范性，为了避免过于随意，一套完善的流程文件，尤为重要。 (十一) 应建立完善的委托研究管理制度，确保委托研究符合本规范要求。 康利华解读： 对于研发阶段，委托研究工作普遍存在，此处需要一个规范的流程和如何确保委托研究质量的有效方法。 第九条： 药品研发机构应当以完整的文件形式建立药品研发质量管理系统，并监控其原始记录的有效性和研发进展的持续性，以确保药品研发科学、规范、真实完整的进行。 康利华解读： 研发质量体系的一项重要工作是，监控研发原始记录的有效性和研发进展的持续性。具体参考措施包括不限于： 1、 建立原始记录填写、审核的流程文件，对于原始记录的及时收集与审核，并最终归档至文档管理部门； 2、 对于研发试验方案与研发实际执行、研发记录、研发试验结论、报告，进行关联性审核，确保： a) 研发试验方案设置合理，包括符合之前试验得出的结论； b) 研发试验实际执行符合试验方案内容；当出现不一致时按照流程执行变更； c) 研发记录与实际执行一致，确保记录的真实、有效、可追溯； d) 研发试验结果准确，分析符合科学性、合理性； e) 研发结论与结果相一致，符合科学性，证据充分，得出的结论立论充足； f) 必要时从科学的角度对后续的研发思路提出修正或建议。 第十条： 药品研发机构应当通过分析药品研发整个生命周期的风险因素，以质量源于设计（QbD）理念为基础构建药品研发风险管理机制，从研发到注册等多个环节进行系统的研究设计和风险评估，从而对药品研发过程进行有效的质量控制。 第十一条：药品研发质量管理体系应当确保： (一) 药品的研发过程必须符合相关规范和法规的要求； (二) 应用科学的评估方法确定该体系每个过程的有效性和效率； (三) 定期或不定期进行内部和外部审计，评估质量管理体系的适宜性、充分性和有效性，以保持该体系的持续改进； (四) 药品研发全程的记录必须及时、真实、完整。 (五) 药品研发过程中出现的偏差和失败应得到调查和分析并记录，必要时及时采取纠正和预防措施。 康利华解读： 此条款为研发质量体系的基本工作职责，对于研发质量部门工作安排和精力分配提供了参考，具体实施方式，在整个文件体系中要有所体现 第三章 组织机构和人员 第十二条： 药品研发机构应具有与药品研发相适应的研发部门、专业实验室和人员，并有相应组织架构图和管理制度。 第十三条：药品研发机构应有保障药品研发顺利开展的支持性工作部门或人员，如人事管理、财务管理、档案管理等部门或人员。 第十四条：药品研发机构应设置专门的研发质量管理部门，主要负责药品研发注册过程的质量管理，应当参与所有与质量有关的活动，负责审核与研发质量有关的文件。研发质量部门人员不应由其他部门人员兼任。如药品研发机构规模有限，至少也应指定有资质的人员从事质量管理工作。 第十五条： 从事研发质量管理工作的人员要求具有相关专业背景本科及以上学历，部门负责人应具备相关工作5年以上经验。 第十六条： 研发人员应有足够的资质，应掌握与其研究相关的技能，能够履行自己的职责，必要时进行相关培训。 第十七条： 参与研究执行的所有人员有责任遵守研究相关的标准操作程序的规定。 第十八条： 所有研究人员应及时准确地记录完整的原始数据，并对数据的质量负责。 第十九条： 办理药品注册申请事务的人员应为注册专员，或者具有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。 康利华解读： 此处对组织架构构成提出了初步的要求，其中：质量部门（或专员）、注册部门（或专员）、研究部门、实验室、辅助部门（人事管理、财务管理、档案管理）相对明确。对于企业实际执行，组织架构可参考如下设置： 如果研发做为一个部门，从属于一个药品生产企业，在组织架构设置上，可以做出相应调整。特别指出的是，在这种情况下，分析部的设置需要注意。可以与GMP的QC合并，也可以单独设置，但是不管哪种形式，都要注意确保符合数据完整性的要求。 第二十条：药品研发机构应对从事研究工作的人员进行继续培训，让研究人员及时学习、了解、掌握新的法规制度要求和技术要求。 第二十一条：其他支持性工作的人员也应具有与之工作相关的资质，必要时进行相关培训。 康利华解读： 研发体系内的培训，包含： 1、 从事研发工作的人员，专业技能、法规要求的培训； 2、 各部门人员与工作相关的工作技能、法规要求培训； 3、 注册人员的注册知识的培训； 4、 质量管理人员以及全员关于研发质量体系知识与法规要求的培训等； 第四章 研究场所、设备仪器 第二十二条：药品研发机构应具备设计合理、配置适当的研究场所，并具有符合试验要求和安全要求的温度、湿度、空气洁净度、通风、防爆和照明等条件。 康利华解读： 研发场地的环境控制，注意涉及存储功能的房间或箱体，要有定期监控温湿度（或其他环境要求）或持续监控温湿度的设施；不涉及存储功能的房间，如样品制作区域，可依据产品的特殊要求，在使用该房间前对环境进行确认，符合条件后将具体数据记录在实验记录上。 第二十三条：根据工作需要设立相应的实验室；使用有生物危害性的动物、微生物、放射性、剧毒和易制毒等材料应设立专门实验室，并应符合国家有关管理规定。 第二十四条：根据所从事的研究的需要，建立相应的实验设施。各种实验设施应保持清洁卫生，运转正常；各类设施布局应合理，环境条件及其调控应符合不同试验要求和设施要求。 第二十五条：研究场所应具备相应的设施设备，确保产生的废气、废液、粉尘、噪音、固废物等的处理符合环境和健康的要求，并有相应的应急处理措施。 第二十六条：具有试剂、样品、供试品、标准品和对照品的处置设施。样品的存放的设施设备应满足样品的存放要求。 第二十七条：具备设置符合要求的区域用于留样和稳定性考察样的存放。 第二十八条：具备保管实验方案、各类标本、原始记录、试验数据、总结报告及相关文件的档案设施。档案设施应满足档案的存放条件，并有相应的安全措施，把虫害、火灾、爆炸等风险减至最低。电子档案存储的组件也应采取安全措施，确保电子档案访问安全和存储安全。 第二十九条：具有与研究试验相配备的仪器设备。仪器设备放置地点合理，并有专人负责保管，定期进行检查、清洁保养、测试和校正，确保仪器设备的性能稳定可靠。设备安装、维护应有对应的性能验证（IQ/OQ/PQ）及确认报告。 康利华解读： 研发体系内需要安排专人负责仪器设备的管理，包括维保，此工作经常被忽略，关键仪器设备与GMP相同，需要进行必要的3Q确认；此处可考虑适当结合研发不同阶段，与对仪器、设备的需要，决定3Q执行的程度和范围； 第三十条：所有仪器设备都应有明显的标识来表明其状态。不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。若设备脱离了实验室的直接控制，实验室应确保该设备返回后，在使用前对其功能和校准状态进行检查并能显示满意效果。 康利华解读： 研发设备管理中，状态标识的要求与GMP没有明显区别；注意设备脱离实验室直接控制，返回后的管理要求； 第三十一条：研发所用的关键设备、仪器、量具、计表应经过校准，并保证其在校准有效期内使用。如委托法定机构校准的，应有校准证书；如为自行校准的，所用校准器具应当符合国家有关规定，并按要求进行校准，确保校准记录的可追溯性。 康利华解读： 对于关键设备、仪器、器具、仪表等的校准要求与GMP基本相同；不太一致的是，在国家相关法规允许范围内，研发可采用自行校准的方式执行，但是要符合对应的规范和操作SOP，过程要求有能追溯的记录； 第三十二条：主要的研发设备和检验设备都应当有明确的操作规程，并在确认的参数范围内使用。 第三十三条：对关键仪器设备的验证、使用、检查、测试、校正及故障修理，应详细记录相关信息。 康利华解读： “在确认范围内使用”在GMP中是一个关注点，研发体系内也不例外，（合理性的基本要求）；对于仪器、设备的所有行为，均要体现“详细的记录”； 第三十四条： 进行动物试验的场所、仪器设备应符合GLP相关要求；进行临床试验的场所、仪器设备应满足GCP规定的要求；生产临床样品的场所、仪器设备应符合GMP要求。 第五章 物料管理 第三十五条： 药品研发机构中的物料包括：原料、辅料、包装材料等材料，试剂、对照品、供试品等实验化学品，试制样品，原药材，药材提取物，生物制品等相关物品。药品研发机构应建立完善的物料管理体系。 康利华解读： 与GMP不同的是，研发物料包含范围更广；该指南将物料大体分为4类，分别在第36、37、38、39对四中类别进行了具体要求。 第三十六条：研发过程中的原料、辅料、包装材料应当符合下列要求： (一) 药品研发所使用的原料、辅料应有可追溯来源并符合相关标准； (二) 实验用的原料、辅料、包装材料的贮存保管条件应符合相关要求，应贴有标签，至少应标明品名、批号、生产厂家/产地（中药材）、有效期和贮存条件。 康利华解读： 研发所使用的原辅料，注意要有“可追溯来源”并“符合相关标准”。这里需要特别指出的是，研发经常会有一些厂家赠品物料，其来源能否追溯需要关注，通常情况下需要供应商同步提供赠品说明，写明物料名称、批号、数量等基本信息。同时，注意赠品物料也应该符合一定的质量标准。 研发阶段，对于物料质量标准的设置，以物料的基本要求和研发需要为主要参考。基本要求一般包括鉴别、性状等；研发需要则要关注某些指标对试验结论的影响，此处重点关注物料质量对研发试验结果和结论的准确性的影响； 关于实验用的原料、辅料、包材，要确保在贮存条件下存储，贮存条件通常来源与厂家标识，此处与GMP相同的是，某些化工级别的物料，其标注的储存条件名词可能与药典含义不同，最好的处理方式是由供应商提供具体的贮存条件，如温湿度范围；另外，此处经常出现的问题是物料的包装形式问题。有些厂家赠料采用简易包装，或是研发企业使用过的物料，更换了其包装形式，企业需要关注不同的包装形式对于贮存期内物料的质量影响，重点关注包装材质，密封方式，对遮光、避光的要求，氮气保护等。此处的风险是，如果因为物料的贮存方式，导致物料出现质量变化，会影响研究试验结果的准确性，从而导致获得的结论出现偏差。 另外，物料不管在贮存还是在使用过程中，都要注意标识要求，条款中对标识内容也已经进行了明确的要求，此处重点是规避由于标识问题而带来的混淆、差错的风险。 第三十七条：研发过程的试剂、对照品、供试品管理应符合下列要求： (一) 实验用的试剂、对照品、供试品应有专人保管，有可追溯的来源，有完善的标签，包括批号、有效期、含量或浓度、纯度及其它理化性质应有记录或其它标示内容； 康利华解读： 试剂、对照品、供试品、参比制剂的管理，需要专人负责。研发的普遍做法是，不同项目的试剂、对照品等物品由项目组自行管理。这一模式极易出现问题，如不同小组管理方式不同；或日常管理不规范，导致数量上无法准确对应；存放方式混乱等等。因此建议集中由专人统一进行管理，并控制好来源、在接收的同时收集整理来源证明材料，管理使用记录等； (二) 试剂、对照品、供试品的贮存保管条件应符合要求，贮存的容器应贴有标签，标明品名、缩写名、代号、批号、有效期和贮存条件； 康利华解读： 对于试剂、对照品、供试品、参比制剂等物品，也需要在贮存条件下储存，意在规避因为储存而带来的质量影响，进而影响准确性。 (三) 试剂、对照品、供试品在分发过程中应避免污染或变质，分发的试剂、对照品、供试品应及时贴上准确的标签； (四) 实验室的配制溶液均应贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等，必要时还应定期测定其混合物的浓度和稳定性。试验中不得使用变质或过期的试剂和溶液； 康利华解读： 该条款是对实验过程中配制的溶液的管理要求。要注意标识，以及可能存在的“稳定性”、“过期”、“变质”等风险的管控要求；注意“标识”是避免差错的最有效措施； (五) 实验用水应符合实验要求，应具有相应的标准来源； 康利华解读： 研发实验用水也需要符合一定的标准，部分企业采用外购的瓶装纯净水，但是要注意的是，这类标识为“纯净水”的瓶装水，参考指标实际上是饮用水标准，企业如果采用，应该有适当的质量控制措施。推荐企业选购合适的制水设备或设施提供实验用水； (六) 关键试剂、供试品、对照品应有使用台账； (七) 易制毒、易制爆、剧毒类试剂、供试品、对照品应按照国家相关规定管理。 第三十八条：生产用菌毒种，以及生产用细胞库的管理等相关管理应符合中国药典的要求，至少应符合以下要求： (一) 细胞库一般分为三级管理，包括细胞种子、主细胞库（MCB）及工作细胞库（WCB）。在某些特殊情况下，也可采用细胞种子及MCB二级管理，但须得到国务院药品监督管理部门的批准。 康利华解读： 明确细胞库分三级管理（种子、主细胞库、工作细胞库）， 如采用二级管理，需要经过国家药监部门审批； (二) 主细胞库和工作细胞库应该分别存放，每一个库应在生产设施内至少2个不同的地点区域存放。应监测并维护细胞库冻存容器，以保证细胞库贮存在一个高度稳定的环境中。 康利华解读： 明确要求主细胞库与工作细胞库分别存放。此处 “分别存放”，意思是要在地点上进行区分，由于细胞库是企业的技术核心，因此其安全性不光是法规符合上的要求，更是企业生存的根本。此处建议企业建立异地的细胞库备份，以应对可能出现的风险。同时此条款明确要求每一个细胞库，在生产设施内需要在2个不同地点区域存放； 对于细胞库冻存容器，需要企业由规范的监控和维护流程，并参照执行，为了应对可能的风险，企业可以配备额外的备用容器。 (三) 非生产用细胞应与生产用细胞严格分开存放。 康利华解读： 注意按照用途区分，生产使用与非生产使用的细胞要严格分开存放。此处的非生产用，包括研发和实验用的细胞。 (四) 每种细胞库均应分别建立台账，详细记录放置位置、容器编号、分装及冻存数量，取用记录等。细胞库中的每支细胞均应有细胞系/株名、代次、批号、编号、冻存日期，贮存容器的编号等信息。 康利华解读： 此条款是对细胞库管理记录的设置提出具体要求。 第三十九条：研发过程的试制样品是指用于处方工艺研究、工艺验证、稳定性试验、非临床研究、临床试验、生产现场检查等相关的药品研发过程所制备的样品，试制样品管理应符合下列要求： 康利华解读： 此处注意对于试制样品的定义，包含“处方工艺研究”过程中的所有制备的样品，普遍存在的问题是研发体系内，样品的管理存在混乱，尤其是小试阶段的试验样品，存储、管理、标识等管理不到位情况较多。 对于样品的管理，推荐的规范做法是，不管是关键实验，还是研究过程中，都应该将试验得出的样品，登记入账，尤其是某一实验的样品，可能用于后续研究使用时。 (一) 试制样品的存放应符合预定的贮藏条件； 康利华解读： 不管是什么阶段的样品，都应该在其贮存条件下存储，包括没有明确留存目的的样品，也需要保证贮存条件，此处考虑的风险是样品本身质量问题所带来的错误检验结果，对试验结论判定的影响。 (二) 试制样品应有标签，包括生产日期、批号、有效期，用于注册申报、临床样品和生产现场检查等关键批次的试制样品应有使用、寄送、回收、销毁等记录台账； 康利华解读： 样品标识的明确要求，此要求企业通常执行会有不到位，需要关注。 (三) 试制样品及其制备过程所需的物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定； 康利华解读： 明确的质量评价以及对应的质量状态标识要求。此处需要企业注意，对于样品，需要明确其质量状态，以避免不合格的产品被其他研究实验误用。 (四) 作为注册申报、临床试验、生产现场检查的试制样品需保留到药品有效期后至少1年，或者以国家相关规定为准。 康利华解读： 从注册现场核查关注点角度出发，此处对于关键批样品建议保留至注册审评结束。 第四十条: 在研发过程中，原料、辅料、包装材料等物料更换时可进行评估，登记和备案，并保留变更记录，确保物料的追溯性。 康利华解读： 研发过程中的物料变更，包括供应商变更，需要评估改变对注册研究可能带来的影响，变更记录的格式对比GMP来说，可以更为灵活，此处重点关注的是变更评估是否充分，立论是否合理，是否可追溯。 第四十一条：不合格的试剂、对照品、供试品、原料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，必要时应在隔离区内妥善保存，销毁时应当留有销毁记录。 康利华解读： 不合格的物料，明确要在每个包装容器上进行标识并隔离存放；销毁应有能够清晰追溯数量的记录。 第四十二条：由药政部门抽样送检的样品或者封查的样品按相关规定处理，不得随意拆除封条或随意处置。 第四十三条：麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。 |
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