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降个血压还改善了脑血流，听起来很厉害~ 想必很多人都知道，在阿尔兹海默症（换个说法：老年痴呆~）初期，脑血管的变化，例如脑血流（CBF）的减少，很有可能会加速疾病的进展。而高血压，作为导致脑血管疾病的重要因素之一，通常情况下，医生们总会建议患者在发生脑血管变化后，应更严格地控制血压。 而上个月，美国心脏协会的《高血压（Hypertension）》杂志上发布了一项研究，它是这么说的——降压药尼伐地平在降低患者血压的同时，增加了海马体的脑血流，而其他区域的脑血流则无显著性增加。[1] 换句话说，抗高血压治疗在保持阿兹海默症患者大脑自我调节能力的同时，还对脑血管有益。患者在服药6个月后，海马体的血液循环增加了20%。这好像，有点意思呀！我们接着往下看~ 脑血流对老年痴呆， 到底有多大影响？ 在AD患者中，病理生理变化不仅包括众所周知的淀粉样β蛋白和τ蛋白的沉积，还包括脑血管的变化。AD早期脑血管病理学包括脑血管床结构改变和血管壁淀粉样蛋白沉积，两者共同影响脑血流。 脑血流的降低已被确定为AD的早期标志，可预测疾病进展并与认知障碍相关。例如，使用磁共振动脉自旋标记灌注成像技术（ASL-MRI）测量后扣带回皮质（PCC）中的脑血流降低，可预测患者认知能力的下降。有迹象表明，AD中脑血流降低是脑血管功能障碍的一种表现，与AD的形成有因果关系。 那血压和脑血管功能障碍， 有什么关系呢? 有大量临床前研究及一项临床研究支持，高血压是导致脑血管功能障碍的“元凶”，进而加重了神经功能障碍及老年痴呆。因此，通过血管治疗（如降压）来恢复脑血流，可能将成为一个新的、可行的治疗靶点，旨在减缓AD患者认知功能的下降。 由于临床上目前对AD患者脑血管介入治疗的研究较少，关于降低血压如何影响有AD风险或已患AD患者的脑灌注，证据十分有限。在最近的试验中证明，AD患者通过降压治疗的同时，保留了动态的大脑自动调节，这意味着降压并不会损害脑血流。 本试验的主要目的，是证明降压治疗对整体脑血流的影响。这是一项大型试验中进行的子研究，该试验使用的降压药是一种二氢吡啶钙拮抗剂——尼伐地平。 接下来，让我们一起来看看这个实验~ 该试验共包括44名参与者，其中22人服用尼伐地平，另外22人服用安慰剂，持续6个月。参与者的平均年龄为73岁，试验采用双盲模式（即研究者及参与者均不知道哪些参与者服用研究药物）。 图1：试验参与者筛选、分配及排除流程（缩写：ASL：动脉自旋标记；IMP：研究用药；MMSE，痴呆程度评分；MR，磁共振；QC，质量控制。） 试验期间，研究者使用家庭血压检测器检测参与者血压、采用一种独特磁共振成像技术——ASL-MRI，在研究开始及6个月后分别测量了大脑特定区域的血流量，并抽取血液样本进行红细胞比容估计。 试验参与者和方法OK了，来看看结果 首先来看看尼伐地平对血压的作用：与安慰剂相比，服用尼伐地平6个月随访的记录显示，参与者血压显著降低（图2）。在6个月时，尼伐地平和安慰剂之间的收缩压差异为-11.5 mmHg（-19.7~-3.2；p<0.01）。 图2：血压和脑血流在服用尼伐地平（圆形）和安慰剂（方形）6个月间的变化。（缩写：DBP：舒张压；HIPP-L：左海马，HIPP-R：右海马；PCC：后扣带回皮质；SBP：收缩压。） 接下来是尼伐地平对脑血流的影响：参与者在服用尼伐地平6个月后，左海马的血流量增加24.4 ml/100 g/min（4.3–44.5；p=0.02），而右海马的血流量增加20.1 ml/100 g/min（-0.6至40.8；p=0.06），即海马脑血流增加约20%（图3），而整体及PCC的脑血流保持稳定。根据使用填充数据集进行的敏感性分析，以及CBF的相对变化显示，结果具有可比性（表2）。 图3：服用尼伐地平（圆形）和安慰剂（方形）6个月间脑血流的相对变化。 从图3我们可以看到，只有尼伐地平组的海马体脑血流变化较大，而大脑的整体及其余部位脑血流并没有很大变化，对照组的数据与试验组相差甚远。 表1：尼伐地平治疗轻、中度AD的疗效（MCBFV：平均脑血流速度） 从表1里我们可以清楚地看出，尼伐地平组在经过六个月的治疗后，各项指标都有了明显的改善，如收缩压，降低了11.5 mmHg。而对照组（即安慰剂组）的数据并没有明显的变化。 表2：对尼伐地平治疗轻、中度AD的疗效分析 表2中的数据显示，经过六个月的治疗，尼伐地平组的患者左右海马体的脑血流增加都十分显著，而整体及后扣带皮质的脑血流却几乎没有变化。 尼伐地平对脑容量和血管损伤的影响：尼伐地平对全脑萎缩或海马萎缩率无影响，对白质病变体积也无影响（表3）。未观察到新的梗死或微出血（数据未显示）。 看的云里雾里了吧，跟着小编梳理一下~ 首先，试验除测定整体脑血流外，还预先选择了2个区域：海马体和PCC。Why? 选择海马体是因为临床前数据观察到，降压治疗后海马脑血流增加；而选择PCC是因为，它和海马一样，是一个在AD早期受影响的区域。在实验后，研究者增加了对前叶和枕叶的事后分析。
尼伐地平能让海马脑血流增加，是特定的药物作用吗？
在该动物试验中使用的是血管紧张素受体阻滞剂（ARB）依普沙坦，而不是钙通道阻滞剂（CCB）。这表明导致海马脑血流增加的，是降压本身，而不是特定的药物作用。 什么潜在的机制，可以解释海马脑血流的增加？ 众所周知，在AD发病初期，海马体就会受到影响。它主要由大脑的后动脉分支灌注，比其他脑区更容易发生脑血流降低的现象。高血压可通过血管重塑和内皮功能障碍，加重与AD相关的海马体微血管病变，导致本已敏感的区域灌注不足。降压治疗可部分逆转这一过程，恢复脑血流。 事实上，对无AD的高血压患者的研究表明，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和CCB联合应用进行降压治疗，对脑血流也有好处。 总结一下，AD患者的脑血流下降在某些区域可以逆转。这个试验的结果是降压可以通过增加海马体的脑血流来改善老年痴呆，且海马体的脑血流增加了20%。此外，本研究还证明，ASL-MRI是一种评估相对较小样本AD患者生理变化的可行有效方法。 试验介绍的差不多了， 你对此的看法如何？ 小编来谈谈自己的看法：通过降压治疗改善AD患者的脑血流，进而改善老年痴呆在未来是可能应用于临床。但目前在小编看来，这个试验的样本量很小，随访时间较短（6个月），且样本包含的不同患者的情况不足。因此，小编认为这个试验还不足以给出很肯定的答案。 好奇的小编又去查了资料，发现了一篇发表在《Journal of Alzheimer's Disease（阿尔兹海默症杂志）》的文献[2]。这篇文献是在886位患者中，分别使用ACEI及ARB进行比较。 试验结果表明，在老年高血压伴痴呆且目前或曾使用ARB的患者中，全脑和海马萎缩明显少于单独接受ACEI及其他抗痴呆药物治疗的患者，并且具有更好的区域特异性认知能力。 这恰好可证明：ARB对患者认知的潜在神经保护作用，且使用ARB治疗的患者大脑萎缩及海马体增加（AD患者的两个MRI标志物）发生率降低。小编也帮大家划到了重点——降压药物可能对老年高血压患者认知存在潜在的神经保护作用。 我们的研究告一段落，无论是以上哪个试验都可以看到——降血压可以改善老年痴呆这个点。上述两个试验有近九百的患者参加，但小编想即使如此，包含的患者类型仍不够充分，还需要日后更多、更大的大型试验~ 不过小编相信，未来有一天，这个治疗方法会运用到临床上！ 参考文献： [1] Daan L.K. de Jong, Rianne A.A. de Heus, Anne Rijpma,et al. Effects of Nilvadipine on Cerebral Blood Flow in Patients With Alzheimer Disease.Hypertension. 2019;74:413-420. [2] Edwards, J. D., Ramirez, J., Callahan, B. L., et al. Antihypertensive Treatment is associated with MRI-Derived Markers of Neurodegeneration and Impaired Cognition: A Propensity-Weighted Cohort Study. Journal of Alzheimer’s Disease. 2017; 59(3): 1113–1122. 本文首发：医学界心血管频道 本文作者：辣酱 |
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