目标讨论有关在欧盟和美国开发生物仿制药的临床试验设计的问题，特别关注用于治疗炎性疾病的单克隆抗体。 文献来源：https:///10.1016/j.semarthrit.2015.04.002 方法搜索互联网以及PubMed是在2014年6月进行的，用于生物仿制药临床开发的相关信息，使用关键词生物仿制药，类风湿性关节炎，青少年特发性关节炎，牛皮癣，银屑病关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）网站搜索了生物仿制药指南。 结果EMA在十年前开始发布生物仿制药开发指南草案，并批准了许多生物仿制药。美国食品和药物管理局已发布指南草案，为生物仿制药的非临床和临床开发提供逐步考虑因素，但尚未批准该途径下的生物仿制药。 结论临床试验旨在解决在非临床开发后可能仍然存在的关于所提出的生物仿制药与参考产品的相似性的不确定性。药代动力学和药效学研究构成了早期临床开发的支柱，并为3期临床开发提供了依据。临床开发中需要考虑的因素包括研究人群，设计，终点，样本量，持续时间和分析方法。 介绍十多年前生物制剂的出现改变了慢性炎症性疾病（CIDs）的治疗，如类风湿性关节炎（RA），青少年特发性关节炎（JIA），牛皮癣（PsO），银屑病关节炎（PsA），克罗恩病（ CD），溃疡性结肠炎（UC）和强直性脊柱炎（AS）[1]。这些生物制剂包括靶向促炎细胞因子的单克隆抗体或衍生物，最常见的是肿瘤坏死因子α（TNF-α）[2]。 尽管这些生物疗法有益于治疗这些病症，但并非所有使用它们的患者都能接受它们[3] 。为了增加获得生物疗法的途径，通过“平价医疗法案”（ACA），特别是美国创建了生物仿制药开发的途径，类似于为小分子仿制药开发而创建的途径。2009年生物制剂价格竞争与创新法案（BPCI）（§351（k）途径）[4]。 鉴于生物制剂的分子结构及其制造的复杂性，不可能为生物制剂制造相同的分子或“仿制药”。为了应对BPCI，并考虑到化学合成的小分子药物和生物制剂之间的差异，美国食品和药物管理局已经发布了六个指南草案，用于开发高度相似的生物制剂，也称为生物仿制药（表1）[5]，[6]，[7]，[8]，[9]，[10]。美国食品药品管理局于2005年发布了指导原则，之后，EMA发布了许多指南，其中许多涉及单克隆抗体，并在2014年底批准了19种生物仿制药[11]，[12] 。自2012年FDA草案指南首次发布以来，美国尚未批准用于慢性炎症性疾病的生物仿制药。然而，FDA最近接受了两家制造商申请批准生物仿制药的申请，这将是首批审核的产品。由BPCI法案[13]，[14] 产生的351（k）途径。由于许多其他生物制剂的专利，包括那些用于治疗慢性炎症性疾病的生物制剂，在未来几年内到期，生物制剂如生物制剂如阿巴西普，阿达木单抗，英夫利昔单抗，利妥昔单抗和托珠单抗正在开发中 [2]， [ 15]。 FDA的草案指南和EMA生物仿制药开发指南都建议采用科学严谨的逐步法，这与普通的小分子药物不同。本文重点介绍了FDA关于生物仿制药开发指南的一些主要建议，重点关注与人体临床开发相关的建议。 FDA对生物仿制药的定义FDA 以下列方式描述了生物仿制药：“ 生物制品与参考产品高度相似，尽管临床上不活跃的成分存在细微差别，并且在安全性，纯度方面，生物制品与参比产品之间没有临床意义上的差异，和产品的效力“ [5]。该定义清楚地表明，生物仿制药不是参考产品的精确拷贝，并且生物仿制药和参比产品之间在纯度和效力方面的任何差异都不具有临床意义。 为什么生物仿制药与参考产品不同？作为高度复杂的蛋白质，生物制剂和生物仿制药需要比小分子药物更复杂的制造工艺[2]。因为生物制造过程与最终产品的特征之间存在着密切的关系 [16]，制造过程通常仍然是专有信息 [2]， [16]， [17]， [18] 。因此，使用当今的技术，无法生成参考产品的精确副本。即使是源材料的微小变化也总是会导致生物分子的分子结构发生变化，并可能导致其生物学效应和分解产品[2]。 在生物制剂（包括生物仿制药）的生产过程中，可能难以避免批次之间的变异性以及生物制品的特性，强度和纯度随时间的变化，这与“工艺漂移”有关。变化的例子包括改变产品的同种型，三维蛋白质结构，酸碱变体的数量和糖基化谱。这些变化（通常是由于源材料的变异性，使用的细胞系，提取和纯化过程以及规模变化）可能导致临床疗效或安全性的改变 [16]，[19]。因此，当发生这种变化时，生物制品的制造商需要进行复杂的多组分可比性研究，以证明该变化不会对目前批准的生物制品的特性，纯度或效力产生不利影响[6] 。国际协调会议（ICH）Q5E指南中描述的可比性练习包括分析测试，生物测定，以及在某些情况下的非临床和临床研究[20]。。相比之下，EMA和FDA对生物仿制药的要求遵循相同的原则，但更广泛，需要非临床和临床研究。这种差异是由于参考产品的可比性在同一制造商内并基于已知的工艺变化进行评估，而生物仿制药开发是一个必须从头设计的过程，因为现在涉及不同的制造商[6]，[21]。 FDA起草了关于生物仿制药临床开发的指南与一种新型生物制剂一样，生物仿制药的开发遵循科学严谨的逐步过程。然而，与一种新型生物制剂不同，生物仿制药也遵循一种全面的证据方法，强调物理化学，生物学和临床前研究以建立生物相似性，临床开发侧重于确认和解决任何有关生物相似性的遗留不确定性（图1）） [5]， [9]， [21]。因为参考产品的经验是基础，生物仿制药开发的主要目标是证明生物仿制药的纯度，效力和安全性与参考产品相似，而不是独立地确定生物仿制药的功效和安全性[5 ]。然而，需要进行一项或多项临床研究来证明生物仿制药的安全性[5]。 图1。新型生物制剂和生物仿制药的相关数据要求。支持监管批准新型生物制品的数据要求更多地强调临床开发的第1,2和3期，而生物仿制药的开发则更多地强调非临床（物理化学，生物和动物）的发展。PD = 药效学; PK = 药代动力学 [21]。 为了满足FDA的要求，生物仿制药的临床开发始于研究，以证明相关药代动力学（PK）和药效学（PD）与相关人群中的参考产品[9] 。早期临床开发中还包括关注安全性的研究，包括免疫原性（参见本期“临床实践中的生物仿制药安全因素”）。一旦PK，PD和免疫原性与参考产品相似，就会进行至少一项3期临床可比性试验，以确认敏感人群的相似疗效和安全性[21]。 早期临床研究的考虑因素在生物仿制药和参考产品之间证明人类相似性的PK和PD研究可为选择性和有针对性的进一步临床试验方法提供科学依据[5]。PK研究确定了身体对生物制剂的作用，而PD研究确定了生物学对身体的作用[22] 。通常使用80-125％的范围来证明PK / PD 评估 的90％置信水平的等效性[23]，[24]。PK研究评估参考产品的所有活性成分的暴露量，通过剂量（药物输入到身体）和血浆和其他生物液体中单一或整合药物浓度的各种测量值，例如峰值浓度（C max），给药后测量的最低浓度（C min），多次给药期间下一次给药前的浓度（C trough ss ）和血浆/血液浓度 - 时间曲线下面积（AUC）[9]。PD标记评估对参考产品的反应[9]。对于选择PD标记物，重要的是要考虑：（1）PD标记物相对于给药的发作时间，（2）PD标记物在参照产品的暴露范围内的动态范围，（3）PD的敏感性。生物仿制药和参考产品之间差异的标记，（4）PD标记物与参考产品作用机制的相关性，（5）PD标记物的变化与临床结果之间的关系[9]。 对于PK和PD评估，评估已知与有效性临床相关的措施可以为生物相似性的证明提供强有力的支持。对于PK，常见的衡量指标是暴露（例如血清浓度随时间的变化）[5] 。对于PD，测量的实例包括美国风湿病学会 20％（ACR 20）应答率和RA中的疾病活动性评分28 （DAS28），克罗恩病活动指数和强直性脊柱炎疾病活动评分（ASAS或ASDAS） [ 25]，[26]，[27] 。尽管许多人都建立了敏感和临床重要的 PD终点或检测方法炎症性疾病，没有直接的PD测量可归因于患者的抗肿瘤坏死因子生物制剂[28]。当PD终点与临床结果不密切相关时，使用多种互补PD测定可能是最有用的。因为PD测定高度依赖于生物仿制药的药理学活性，所以用于测定验证的方法和测定性能的特征可以根据具体的PD测定而不同。特异性，可靠性和稳健性的证明仍然是选择PD测定的指导原则[9]。如果终点尚未确定，则与监管机构进行讨论可能是适当的。 评估PK和PD的临床试验通常基于所选择的群体和相关因素设计，以及关于参考产品的人PK和PD的种内和种间变异性的已知[5]。临床药理学研究应在受试者或患者人群中进行，最有可能提供生物仿制药和参考产品之间差异的敏感度量。受试者总数应为相似性评估提供足够的力量[9]。对于许多药物，人类PK和PD研究是在健康志愿者中进行的，如果该产品可以安全地给予该人群[9]。然而，对于生物制剂，有一些关于使用健康志愿者的关键考虑因素。首先，健康受试者可能比有疾病的人群具有更高的免疫原性反应（取决于人群中的背景护理标准是否具有免疫抑制作用和其他人群因素）[9]，[29]。其次，如果已知与指征或其治疗相关的疾病会改变参考产品的PK，则健康受试者是不合适的[9]，[30] 。与性别，种族，肾功能或肝功能相关的PK差异也可能需要特别考虑。 用于炎性疾病的生物仿制药的临床试验通常采用平行设计而不是交叉设计。在平行设计中，受试者被随机分配到两个（或更多个）治疗组中的一个。虽然平行设计中各组之间的治疗方法不同，但所有受试者都以尽可能相似的方式进行治疗。在交叉研究中，受试者在第一个研究期间接受一次治疗，在第二个研究期间接受不同的治疗，在两个时期之间有冲洗阶段以使身体清除第一次治疗[5]，[9]，[31]，[32] 。因为消除了半衰期用于炎性疾病的生物制剂通常需要一周或更长时间，冲洗阶段可能是数周或数月，这使得交叉设计变得不切实际[9]。此外，如果患者没有稳定的疾病，交叉设计可能不合适[32] 。此外，交叉设计中的清除期经常导致炎性疾病的发作，这可以导致增强的安慰剂反应，因为眩光通常自身消退。 给药剂量和给药途径应与参考产品相同[33]。如果参考产品可以以多剂量或通过多种途径给药，则在临床试验中待测试的剂量和给药途径是确定对于检测生物仿制药和参比产品之间PK和PD差异最敏感的那些。[5] 。因此，所选择的剂量是指示参考产品的剂量，并且是剂量 - 反应曲线的最陡部分[5]。建模和模拟工具可用于选择最佳信息剂量或剂量以评估PD相似性[9]。 对第3阶段临床可比性试验的考虑第3阶段临床可比性试验旨在解决在完成物理化学，生物学和临床前研究以及人类PK，PD和免疫原性研究后，生物仿制药相对于参考产品的有效性和安全性仍然存在的不确定性[5] ]。此外，参考产品的安全性问题历史可能需要对生物仿制药进行更广泛的3期临床研究，而长期且相对安全的营销历史可能需要选择性和有针对性的方法[5]。 对于生物仿制药开发，第3阶段临床等效试验应证明所提出的生物仿制药相对于参考产品既没有降低也没有增加活性[5]。也就是说，目标是证明生物仿制药和参考产品之间在功效或安全性方面的任何差异小于预期的“临床等效性” [34]。这样的等效边际是试验的关键，可以基于参考产品与安慰剂治疗效果中观察到的历史差异[33]，[35]。生物仿制药开发的试验设计与任何其他生物制品的设计没有什么不同，其中考虑了患者人群，样本量，终点和研究持续时间。生物仿制药的临床开发还提供了与参考产品的严格的头对头比较。 研究设计优势试验通常用于证明一种治疗优于另一种治疗（如安慰剂），但不适用于生物仿制药的开发，因为证明优势不是目标。相反，在评估生物仿制药时，非优势试验更有用。非优势试验可分为等效或非劣效设计[36]。这两种设计方案都包含在2012年FDA科学草案指南[5]中。然而，在实践中，通常使用等效设计，因为证明生物仿制药等同于参考产品是目标。 在使用基于预定范围的双侧检验的等效性试验中，零假设是生物仿制药是（1）低于参考产品或（2）基于预先指定的等效边际优于参考产品[5] 。选择等效边缘使得能够在95％置信区间检测生物仿制药和参考产品之间有效的临床意义差异[35]。等价边际的上（优势）和下（下）界限一般都是相同的[5]。等价设计的目标是拒绝非对等的零假设，并接受两种处理（在这种情况下，生物仿制药和参考产品）是等价的替代假设（即，两者之间的差异不是临床和统计上的有意义的）[34]。这是通过确定参考产品和生物仿制药之间的主要终点的差异是否在90％或95％置信区间的等效边际内来完成的。在图2中，两种处理是等价的，因为95％置信区间的下边界大于较低的等值边际[34]。 图2 例如， 在RA患者（PLANETRA）中评估自身免疫性疾病 iNvEstigtigational Drug CT-P13的3期临床可比性试验计划将活性 RA患者的生物仿制药与参考英夫利昔单抗进行了比较，对甲氨蝶呤的反应不充分。预先指定的等效边际选择为在参考产品的临床试验中观察到的治疗效果的15％或50％。在第30周，用生物仿制药治疗的患者的ACR 20反应为60.9％，参考产品为58.6％[25]。。由于两种生物制剂之间的差异为2.3％，差异的95％CI（-6％和10％）在预定的15％范围内，生物仿制药被认为具有与该患者群体中的参考产品相当的疗效[ 25]。 在某些情况下，单侧非劣效性设计可能是有利的，因为这种设计允许比等效设计更小的样本量[5]。如果已充分确定参考产品在临床效果的最大水平或附近使用，则该设计可能是合适的。因为生物仿制药开发的目标之一是确定生物仿制药不会比参考产品带来更高的安全性或免疫原性风险，非劣效性设计可能足以评估免疫原性或其他安全性结果，前提是免疫原性较低或其他安全事件不会产生疗效影响[5]。使用单侧非劣效性设计，证明一种产品不劣于另一种产品并不意味着这两种产品是等价的[37]，因此，它通常不适用于用于治疗炎性疾病的复杂生物制剂。 样本量的确定3期临床和疗效试验的样本量和持续时间应允许（1）充分暴露于生物仿制药和参考产品; （2）检测相关安全信号（包括免疫原性），罕见事件或需要长时间暴露的事件除外; （3）检测生物仿制药和参考产品之间在有效性和安全性方面的临床意义差异。需要仔细考虑样本量，因为它是研究能力最重要的决定因素之一（如果治疗之间存在差异，则试验将证明具有统计学意义）。样本大小可能受特定治疗效果，效果大小的影响参考产品和等效边际因为样本大小随着等价边际变窄而增加[5]，[36]。等效性试验中样本量的确定与优势设计中的相似，除了等效性试验必须在确定中考虑等效边际[38]。与使用双面设计的试验相比，单侧非劣效性设计通常需要更小的样本量[38]。 确定研究持续时间第3阶段试验的持续时间应反映正在研究生物仿制药的疾病的临床实际情况。在课堂上使用参考产品和其他代理的经验可能是有用的指南[5] 。由于大多数风湿病情况本质上是慢性的，伴有恶化和缓解期，因此3期临床试验应足够长，以使生物仿制药发挥其有利和有害作用 [36]。长期试验的可能缺点是纵向偏差，因为这可能影响疗效比较。纵向偏差可能是由于患者/医生的行为干扰，喜剧和选择性辍学[36]造成的。。与使用标准疗法或安慰剂的新疗法相比，这似乎不太可能用于生物仿制药的开发。同样重要的是要意识到许多临床上重要的不良事件以相对较低的频率发生，并且它们在临床试验的时间范围内发生的概率很低[36] 。因此，药物警戒措施至关重要，是长期安全评估所必需的。 选择终点当将生物仿制药与参考产品进行比较时，重要的是选择与所讨论的疾病状态相关且足够敏感的终点，以检测生物仿制药与其参考产品之间的功效和安全性的临床相关差异[如果有的话] [ 5]。终点通常应该是参考产品临床试验中使用的一个或多个; 如果没有，那么选择应该是科学合理的[5]。对于许多炎症性疾病，这些终点通常与风湿病的结果测量（OMERACT）框架（www.omeract.org）一致。 可以选择两种类型的功效终点。临床终点是直接影响患者的终点，而替代终点或标记反映的是与真实终点相关但尚未影响患者的情况[36] 。在风湿病学中，目前没有可接受的替代标志物，因为许多生物标志物与免疫疾病无关的因素混淆 [39]。 使用自适应设计和中期分析尽管生物仿制药开发过程旨在为临床开发提供选择性和有针对性的方法，但临床开发所需的时间和资源仍然相当可观。因此，人们对进一步改进生物仿制药的临床开发的其他策略感兴趣。一种方法可能是使用自适应设计临床试验，该试验最近已用于创新生物制剂的第3阶段研究，用于治疗UC [40]，[41]。自适应设计包括根据数据分析（通常是临时数据）修改研究设计或假设的一个或多个特定方面的前瞻性计划机会[42]。中期数据的分析可以完全盲目的方式或以非盲的方式进行，并且可以在有或没有正式的统计假设检验的情况下进行。在非盲的情况下，必须确保学习完整性的保障措施[42]。 自适应研究设计允许广泛的方案修改，例如，资格标准，样本量，治疗方案以及主要和次要终点[42] 。自适应设计试验的好处包括简化临床开发和最小化成本。自适应设计试验也可能提供更多信息[42]。 然而，适应性设计试验有可能引入偏倚和错误结论的可能性，尽管可以进行修改以充分考虑分析的变化[42]。在有效证明有效性或相反没有观察到治疗效果的情况下，可以使用诸如O'Brien-Fleming边界的方法来促进早期研究终止[42]。迄今为止，尚未在生物仿制药的临床开发中使用适应性设计试验。 意向治疗和按方案分析意向治疗（ITT）和按方案（PP）分析是临床试验数据分析的两种常用方法。ITT方法保持随机化的完整性，因为它包括随机化的所有受试者，无论他们是否接受指定的治疗（以及因任何原因退出研究的人，包括违反协议）。PP方法仅包括接受指定治疗并遵循方案的受试者。因此，在优势试验中，PP分析提供了治疗组的优化比较，而ITT分析提供了保守的比较。相反，ITT分析往往会增加等效或非劣效性试验阳性结果的可能性。在这些试验中，PP分析将是更保守的，因此是首选方法，而ITT分析可以用作次要分析[34]，[37]。 数据外推作为生物仿制药开发指南的一部分，FDA提供了有关适应症的临床数据外推的建议。如果通过满足FDA对许可证的要求确定了生物仿制药的相似性，则生物仿制药可能被许可用于获得参考产品许可的一种或多种其他适应症。为此，必须提供科学依据来推断每种病症的临床数据[5]。推断的一个关键考虑因素是在第3阶段临床试验中选择要研究的敏感人群，即生物仿制药和参考产品之间在安全性（包括免疫原性）和有效性方面存在临床意义差异的人群最有可能被发现[5]。 虽然FDA的指导通常是那些由EMA和发出一致的世界健康组织（WHO）[31] ，[43] ，也有监管机构和医护人员之间的不同观点。该主题将在即将到来的补充中讨论。 得到教训尽管生物仿制药开发为选择性和有针对性的临床计划提供了在完成临床前试验后解决未解决问题的机会，但除了早期临床试验外，第3阶段临床可比性试验是该过程的重要部分。例如，在一种生物仿制药的临床开发过程中，仅在进行第3阶段试验期间检测到抗人生长激素抗体发生率的增加。尽管使用最先进的方法证明了与物理化学，生物学和临床前研究的相似性，但仍进行了这一观察。实施敏感的，特定于过程的分析确定问题的根源，通过额外的3期临床试验证实其解决方案 [44]。 总结和结论生物制剂在治疗炎性病症如RA，JIA，PsO，PsA，CD，UC和AS中起重要作用。在欧洲，EMA发布了许多促进临床试验开发的指南，其中许多涉及单克隆抗体，并已批准19种生物仿制药至今。在美国，为了增加患者对生物制品的获取，通过了2009年BPCI法案以及FDA在2012 - 2014年发布指导草案以促进这一途径，创造了一条途径。FDA确定临床调查的目标但关键作用，以解决分析和临床前调查完成后剩余的不确定性。生物仿制药的临床试验的设计和实施遵循与大多数药物和生物制剂的临床试验相似的原则，尽管建立对参考产品的优越性不是目标。必须仔细确定研究设计要素，因为它们是检测生物仿制药和参比产品之间在临床上有意义的安全性和有效性差异的关键决定因素（表2）。 References
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