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波澜壮阔的史诗大作《权利的游戏》在连续播放了九年之后终于在今年落下了帷幕，改编自美国作家乔治·R·R·马丁的奇幻小说《冰与火之歌》系列的这部中世纪史诗奇幻题材的电视剧一共创造了162个有台词的角色，其中有17位核心人物，让观众们伴随着角色命运车轮的转动一步步走向“铁王座”。其中，西境统治者——兰尼斯特家族最后的幸存者“小恶魔”提利昂·兰尼斯特，陪伴了整个剧情的发展，他利用自己的智慧屡次化险为夷，帮助兰尼斯特家族赢得了五王之战，但命运的不公使得他成为了一个弑亲者和通缉犯，虽然被迫踏上了流亡之路，但他不仅为龙母——丹妮莉丝·坦格利安女王效力，人称“女王之手”，并最终辅佐布兰·史塔克成为了六国统治者暨全境守护者。“小恶魔”的结局之所以如此励志也与他的先天性疾病相关，他患有侏儒症，身高只有普通人的一半不到，因此被戏称“小恶魔”和“半人”。侏儒症中最常见的类型为软骨发育不全，“小恶魔”提利昂的扮演者在出生时就被诊断为此病，今天小编就带大家一起来探究侏儒症的基因秘密。  为避免侵权看过权游的朋友请自行脑补，没看过的可以自行搜索 侏儒症有超过300种，其中软骨发育不全是最常见的侏儒症类型[1]，软骨发育不全主要是由于FGFR3基因上的致病变异导致的。FGFR3基因编码成纤维细胞生长因子受体 (Fibroblast Growth Factor Receptor)，在骨骼发育和维持中发挥重要作用，该基因的变异与多种疾病相关[2]，其中致死性发育不良、软骨发育不全、软骨发育不良均表现为不成比例的四肢短小，这几种疾病之间有什么区别呢？  由FGFR3基因致病变异导致的三类侏儒症类型对比 致死性发育不良 (Thanatophoric Dysplasia) 是常染色体显性遗传病，发病率为1:50,000-1:20,000，临床表现为严重的四肢短小伴大头畸形、窄胸、短肋骨和股骨弯曲，一般在宫内就能通过超声发现明显异常，患病胎儿绝大部分不能正常出生或在出生后很快就死亡。99%以上的该病患者是由于FGFR3基因c.742C>T (p.Arg248Cys) 新发突变致病[3]。 软骨发育不全 (Achondroplasia) 也是常染色体显性遗传病，外显率100%[4]，80%以上为新发突变[5]，在新生儿中发病率为5:100,000-15:100,000[6]。该病98%是由于FGFR3基因c.1138G>A (p.Gly380Arg) 的变异导致，1%是由c.1138G>C (p.Gly380Arg) 变异导致[7]，以上两者可覆盖该疾病99%的致病原因。患者除了头大或伴有面中部发育不全的特征性面容、四肢短小外，常常有渐进性椎管狭窄引起颅内高压从而导致中枢神经系统疾病以及一些呼吸系统疾病，这是造成患者死亡的重要原因[8]。 软骨发育不良 (Hypochondroplasia) 同样是常染色体显性遗传病，发病率为1:15,000-1:4,000。该病名字与软骨发育不全只差了一个字，症状与软骨发育不全也很类似，同为短肢侏儒的表现，但相对较轻，成年男性身高在138-165cm之间，女性128-151cm。约70%的软骨发育不良患者是由FGFR3基因致病变异导致的，主要是c.1620C>A (p.Asn540Lys) 和c.1620C>G (p.Asn540Lys)[9]。 除了跟遗传性骨骼疾病相关以外，FGFR3基因还是一个常见的肿瘤分子标志物。成纤维细胞生长因子受体是负责细胞增殖与分化的酪氨酸激酶信号通路中的一部分，若发生突变则可能导致细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，与恶性肿瘤有关。 FGFR3基因突变在肿瘤中也是一个靶向药物的靶点，例如：厄达替尼 (erdafitinib，商品名：Balversa) 已获得FDA的加速批准，用于治疗带有FGFR3或FGFR2突变的在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，为首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物[10]。 结 语 我们视罕见病为上帝给我们的不幸密码，它需要幸运的正常人施以援手共同解决。 ——华大基因CEO尹烨博士曾说 科学技术的进步和精准医学的发展为我们带来的是不断丰满的关于对自我、对疾病的认知和渐渐被还原的真相，而《权力的游戏》这部史诗级的大作中透过“小恶魔”让我们体会到无论上天赋予何等的特质，每一个生命本身都有广袤无垠的可能性！我们希望社会各界人士能平等的对待罕见病患者，为TA们争取一个值得等待和期待的未来。 参考文献： [1] Medline Plus , https:///dwarfism.html [2] https://www.ncbi.nlm./gene/2261 [3] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1366/ [4] X Shiang R, Thompson L M, Zhu Y Z, et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia[J]. Cell, 1994, 78(2): 335-342. [5] Shiang R, Thompson L M, Zhu Y Z, et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia[J]. Cell, 1994, 78(2): 335-342. [6] Chitty L S, Mason S, Barrett A N, et al. Non‐invasive prenatal diagnosis of achondroplasia and thanatophoric dysplasia: next‐generation sequencing allows for a safer, more accurate, and comprehensive approach[J]. Prenatal diagnosis, 2015, 35(7): 656-662. [7] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1152/ [8] Firth H V, Hurst J A. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics[M]. Oxford University Press, 2017. [9] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1477/ [10] https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-metastatic-bladder-cancer 降低出生缺陷 加强肿瘤防控 精确治愈感染 助力精准医学 |
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