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前言：慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者合并肾功能损害并不是只存在于文献中的术语，而是切实影响患者健康的疾患。作为一名肾内科权威专家，天津医科大学第二医院夏天教授在临床中就接待过很多从肝病科转诊来的患者，他们在治疗慢乙肝过程中出现了肾损害的相关问题，需要肾脏专业医师的专业干预。接下来就请跟随《国际肝病》，在对夏天教授的采访中学习肾脏医生的权威意见。 《国际肝病》：这些患者在人口的特征和临床特征或用药方面有什么特点？然后从这里我们能否总结出来，哪些人群有肾损害风险？ 夏天教授：这些从肝病科转来的患者有几个特点：①老年患者比较多；②常常伴有糖尿病或有基础肾脏疾病。这些患者在长期使用抗乙肝病毒的药物抗病毒治疗期间容易出现肾损害，如肾小球损害时的血肌酐升高、肾小球滤过率下降等，或者出现骨质疏松等。一些患者自身尚未察觉，是在检查中发现相关指标异常。 文献和相关资料[1,2] 也发现，老年、合并糖尿病、有慢性肾脏病以及接受过肾脏移植等患者在慢乙肝抗病毒治疗的时候容易出现肾脏损伤。 这些人群有一个共同的特点，就是他们有肾脏受损的基础。如老年人随着年龄增长，其肾脏的肾小球滤过功能和肾小管功能都存在退化；另外老年人常常合并高血压、糖尿病或其他慢性疾病，对肾脏造成损害；再有就是慢性肾脏疾病。由于他们存在着肾脏受损的病理基础和背景，所以他们应用了抗乙肝病毒的药物时，更容易出现肾脏损伤。 《国际肝病》：肾脏功能包括肾小球功能和肾小管功能。针对乙肝患者的肾功能损害，我们应该关注哪些方面？ 夏天教授：肾脏与肝脏之间的关系其实比较复杂。广义上说，肝脏疾病患者的肾脏损伤可分为两大类。一类是与肝病相关的问题，另一类是治疗肝病的药物应用期间发生的问题。 第一类疾病如： ①乙肝相关性肾病。该病主要是由于乙型肝炎病毒在体内诱发相应的自身免疫反应导致了肾脏损害，比较多见，表现为蛋白尿。 ②IgA肾病。慢乙肝进展到肝硬化阶段，甚至是失代偿性肝硬化阶段后，患者肝脏处理毒素的能力下降，对IgA这种免疫球蛋白的解毒能力下降，形成高IgA血症，可导致IgA肾病。 ③肝肾综合征。这是肝病晚期失代偿，终末期肝病的肾脏损害。 第二类是在乙肝治疗期间出现的肾脏损害，这个损害常常累及肾小球或肾小管。肾小球损害主要表现为肾小球滤过率下降，常用估算的肾小球滤过率（eGFR）来计算。长期应用抗病毒药物之后，部分患者的肾小球滤过率下降。另外一个指标是血肌酐升高。eGFR和血肌酐这两个指标的变化常常提示着抗病毒药物对肝病患者的肾小球的损伤。 另外一种损伤就是肾小管损害。这其实是慢乙肝抗病毒药物用药期间最重要的一种肾脏损害形式，最经典的即范可尼综合征。主要是由于肾脏近端肾小管功能受损，可表现为近端肾小管对多种有用物质的再吸收障碍，出现尿蛋白升高、尿酸升高、尿磷排泄增多等，可引起代谢性酸中毒、低磷血症、多尿等。 出现肾小管功能损害后还可能伴发其他一些情况，即由于长期的低磷血症影响患者骨骼的钙磷平衡代谢，促使继发性大量骨钙丢失，引起骨质疏松，导致骨骼损害。 《国际肝病》：应该注意监测什么指标？ 夏天教授：考虑到药物对肾脏的损害类型，我们一方面应该注意监测肾小球功能，就是要定期检测血肌酐水平、计算肾小球滤过率。另外我们也需要定期检查肾小管的重吸收功能，比如NAG（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶）等肾小管损伤标志物，尿氨基酸水平、尿液尿酸的丢失程度以及血磷水平等，血磷＜1.5 mg/dL即出现低磷血症。这些指标都提示我们，药物对肾脏构成了影响。 《国际肝病》：我国新上市的富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和已经应用了一段时间的富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），从名字上看似乎是同一类药，但前者的肾脏安全和骨骼安全性要显著优于后者，这是为什么？ 夏天教授：这是当前广大肝病专业的临床大夫非常关心的问题。这两个药有共同的地方，即代谢之后都会转变成替诺福韦（TFV）。先来看TDF。TFV具有很好的抗乙肝病毒活性，但是它并不容易透过人体的肠道屏障。因此研发人员在TFV的分子结构上增加了一个酯键，得到了TDF。这样就使药物能够透过消化道屏障进入血液循环，随后TDF迅速在血液循环中被水解，重新还原回TFV，再进入肝细胞，经进一步的双磷酸化后发挥抗病毒作用。 这是TDF好的一面，但它同时也带来一个问题，即TDF迅速水解之后，大量的TFV沿血液循环来到肾脏。因为TFV是经肾脏排泄，尤其是经肾小管排泄，这样的话增加了肾小管对TFV的排泄负担，长期用药之后，TFV在肾小管的蓄积增加，导致肾小管功能损害。 而TAF的改造是在TFV的分子结构上增加了一个酰胺基。改造之后的药物（TAF）照样能够透过肠道屏障进入循环，但不会被快速地水解，可以长时间地保留在血液循环中，半衰期延长到31 min。药物以结合形式进入到肝细胞，在肝细胞内水解成TFV后再发挥作用。前者TDF是在血清当中变成TFV，而后者是在肝细胞内形成TFV，然后发挥抗病毒的作用。正是因为这样一个过程，应用TAF后，血清中的TFV含量很低(约为应用TDF时的1/10)，在肾小管中的蓄积量很少，故而大大减少了对肾脏的影响。 《国际肝病》：对于慢乙肝患者长期抗病毒治疗过程中的肾脏保护和监测问题，请您从肾内科医生角度给肝病医生提供一些建议？ 夏天教授：药物是一个双刃剑。中国是一个乙肝大国，有慢性HBV携带者约8600多万，其中有1608万是已被确诊的患者。另外我国的原发性肝细胞癌患者中几乎85%都是HBV感染者。因此，治疗HBV，对于防治慢乙肝疾病的进展和原发性肝细胞癌的发生都是非常重要的。而使用口服药物的抗病毒治疗是长期的甚至是终生的，因此就可能会面临这样一个问题，治疗与安全形成了一个矛盾。 怎么才能够避免这种矛盾呢？首先，我们应对前述的肾损害高发人群加以注意。对于老年人、合并糖尿病的患者、有基础慢性肾脏病的患者以及甚至进行了肾移植的患者，在针对乙肝病毒进行抗病毒治疗期间要加倍注意监测，及时发现肾脏损伤的迹象。如果能及时停药，肾损伤是可以改善的。 其次，在长期应用这些药物的过程中，应该尽量避免对肾脏损害的叠加。在选择其他药物进行其他方面的治疗时，要关注到这一点。比如消除水肿、降压的常用药物利尿剂，该药也会干扰肾小管的功能。因此在联合利尿剂长期应用的时候，可能会增加抗乙肝药物的肾脏毒性。 总而言之，在治疗期间我们必须把控好这些容易损伤肾脏的药物，尽量避免应用。同时，对一些易感人群，要更加积极地监测肾小球和肾小管的指标，通过这些方式来尽量减轻或避免药物治疗期间所带来的肾脏损伤。 参考文献： 1. Jung-ho Shin, et al. Medicine (Baltimore). 2016; 95(1): e2400. 2. EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection J Hepatol. 2017;67(2):370-398. （来源：《国际肝病》编辑部） |
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