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... 自第一个DPP-4抑制剂西格列汀2009年在中国上市，弹指间十年已过。 这类药物的特点是，通过减少GLP-1失活，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，具有双激素调节作用，低血糖发生风险低，对体重的影响小。 还有研究发现，这类药物能促进胰岛形态结构的恢复，减少β细胞的凋亡。 ... 所以在上市后，DPP-4抑制剂就以自己鲜明的特性、使用的简便有效、丰富的循证证据引起临床医生的青睐和指南的推荐。 不过，医药圈一向都是喜新厌旧的。 稀奇的是，有些患者为了保护胰岛功能，会私下更换方案服用这类药物。前几天在门诊就遇到这样一位给自己服用西格列汀的患者。 他的血糖更好了吗？ 我们先撂下不表。用几个小问题来看看大家对DPP-4抑制剂的了解。 问题一：哪个DPP-4抑制剂作用最强？ 先看一个患者的血糖变化。 一位52岁的男性糖尿病患者，确诊糖尿病不足半年，在就诊时糖化血红蛋白高达11%，胰岛素分泌曲线低平。 ... 他以前吃二甲双胍和阿卡波糖胃肠道反应较重，临床医生在给他进行短期胰岛素泵强化治疗后，就处方了DPP-4抑制剂沙格列汀。 患者的糖化血红蛋白从11%下降到7%，并在随后连续一年的随访中，波动在6.4%~7.3%。 ... 方案简单，效果明显，简直令人惊奇。 是沙格列汀作用比较强？还是胰岛素强化治疗的效果好？抑或是患者自己很努力？ 患者确实很努力，除了认真吃药外，每天都坚持快步走，两三天测一次血糖，还主动找营养师询问自己的饮食是否合适。 胰岛素强化治疗的作用已经有很多证据证明，虽然还没有复查他的胰岛素水平，也无需否认强化治疗的贡献。 那么，沙格列汀的作用强度如何呢？ 在疗效方面，缺乏DPP-4抑制剂的头对头比较研究，从汇总的中国临床试验数据看，几个DPP4抑制剂的作用相似。 几种药物大约能使糖化血红蛋白降低 0.5%~0.9%，基线糖化水平越高，降低血糖和糖化越多。 ... 问题二：上市时间最早的就是最好的吗？ 不能这样简单判断。 在国内上市的5个DPP4抑制剂中，西格列汀是上市最早的，确实给临床使用带来很多惊喜。 ... 在心血管安全性方面，几个大型研究发现，西格列汀不增加心衰住院风险，使用沙格列汀的患者，就需要注意是否有心衰症状和体征。 由于代谢路径不同，在肝肾功能异常时，几个DPP4抑制剂需要进行不同调整。 ... 这方面利格列汀则优势明显，既不需要减药，也不需要停药。 无论是轻、中、重度肝功能不全，都可以使用利格列汀，而且可以不减量。 ... 在中重度肾功能不全，乃至终末期肾病时，也可以使用利格列汀，并且无需根据肾功能调整剂量。 ... 不过，根据血糖调整剂量还是必需的。 如果发生了严重不良反应，还是需要停药的。 DPP4抑制剂有一些相似的不良反应：
笔者在临床上就见过服用利格列汀和西格列汀出现皮疹瘙痒的。 在使用方便性上，除了维格列汀需要每日2次服用，其他都是每日1次。 ... 目前，西格列汀和利格列汀已经进入国家基本药物。 问题三：DPP-4抑制剂一定比磺脲类更好吗？ 其实，在个体化用药上，提倡选择更适合的。 对有费用困扰的患者，磺脲类是更好的选择，对于有低血糖困扰的患者，则建议尝试DPP-4抑制剂。 有些时候，被我们寄予厚望的DPP-4抑制剂，并不能给我们更好的血糖。 前面提到的那位患者，本来每餐服用一片二甲双胍+半片糖适平血糖控制良好，改成二甲双胍+西格列汀后血糖反而不那么好了。 改之前空腹血糖6以内餐后血糖7以内，改之后空腹常常在6以上，餐后达到8~9。 这位患者比较年轻只有三十多岁，因此期待血糖控制能更好；但他病程较久已经十年，因此期待DPP-4抑制剂帮助他保护β细胞功能，可以不用糖适平这样的磺脲类药物去刺激胰岛素分泌，造成“鞭打瘦马”的结果。 他的担忧其实蛮有代表性的。有时候医生也会这样期待DPP-4抑制剂展现自己的神奇。 不过，糖适平属于作用温和的二代磺脲类药物，半衰期和作用时间都比较短。 2型糖尿病患者胰岛素分泌的特点是曲线低平且高峰后延，所以使用糖适平这样的药物相当于温和刺激出一个餐后胰岛素小高峰，刚好匹配餐后血糖上升的高峰。这个刺激作用会较快消失，不必过分担心它好像在丧失理智地鞭打瘦马。 餐后血糖改善，也常常会令空腹血糖改善。 潮落一江平。 那么，每天一片西格列汀为什么效果不如每餐半片糖适平呢？ 这或许与患者的饮食习惯和内分泌都有关系。 有研究显示，高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放，令DPP-4抑制剂更好发挥作用。 或许，每餐吃少量碳水较多蔬菜和蛋白质食物的患者，可能会感觉西格列汀效果不够好。 那些没有胰高糖素分泌异常的患者，可能也让西格列汀这方面的优势无所体现。 如果糖友已经用最少的药物最小的剂量达到了最佳的效果，就不要再去折磨自己了，因为你已经找到最适合自己的选择了。 问题四、β细胞只能用DPP-4抑制剂去呵护吗？ 并非如此。 人类的β细胞没有我们想象的那么脆弱。 无论是在健康人还是在2型糖尿病患者中，都在进行着凋亡自噬及复制、新生和转分化的动态平衡。2型糖尿病患者β细胞损伤多，但增加的也多。 ... 人类的β细胞也常常假死罢工欺骗我们。 在一项研究中，医生给病程10年左右、已经使用最大剂量的磺脲类和二甲双胍、血糖仍然控制不佳的2型糖尿病进行胰岛素泵强化治疗，仅仅3天，血糖就改善了。之后口服药继续发挥作用，在平均3.5年的随访中，45%的患者维持着对口服药的敏感性。 一位得2型糖尿病8年的患者，曾经每日注射53个胰岛素血糖也控制不佳，糖化血红蛋白然高达12%。进行短期胰岛素强化治疗之后，只需要每餐0.5克二甲双胍和1毫克的瑞格列奈，糖化血红蛋白就长期平稳在6%左右。 说明给β细胞良好的血糖水平，它会从休眠中清醒过来，更加认真地工作。 但这位患者已经发生了糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变，强化治疗也是在患上脑梗塞之后才进行的。令她烦恼的再不是血糖和β细胞功能，而是身体的病痛。 在临床上，打败我们的可能不是β细胞功能，而是长期高血糖对身体的伤害。 良好血糖才是对β细胞的最好保护，也是对我们自身的最好保护。 参考文献 1 中华内分泌代谢杂志2018,34(11):899-903. 2 中华内分泌代谢杂志2016,32(6):455-460. 3 药品说明书. 4 Trends Endocrinol Metab. 2014,25(12):628-636 5 Diabetes Metab. 2000, 26(5):371-375. |
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