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一年一度的北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会（CGOG 2019）于近日在京召开。本届会议依然延续CGOG学术传统，在国际、国内学术领军专家的积极参与下，针对消化系统肿瘤临床和转化研究的关键问题，特别是免疫与靶向治疗的临床研究瓶颈、挑战及突破进行深入交流、研讨和展望。 近年来，随着靶向、免疫治疗多点开花，胃癌治疗一直在探索中前行。CGOG会议期间，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任，CGOG主席沈琳教授对胃癌治疗进展进行了详细介绍。 重视早诊，改善胃癌晚期预后 沈琳教授：胃癌高发于亚洲地区，亚洲胃癌发病数占全球近75%[1]，其中，半数以上病例发生在东亚地区，主要集中在中国。中国的胃癌患者总数与死亡数均可占世界总数的近50%[2]。 同处东亚，日韩对全民筛查的重视，使其在胃癌早诊率与五年生存率方面，与我国形成悬殊对比。在我国，约80%的胃癌患者就诊时已是中晚期[3]，这些患者很难通过传统治疗手段显著获益，整体五年生存率仅30%左右[4]。因此，进一步推广中国特色的早诊模式，改善中晚期胃癌患者的治疗预后，将成为胃癌防治的重中之重。 探索不止，免疫治疗初显成效 沈琳教授：在治疗方面，I-II期胃癌患者的治疗手段以手术为主，III期胃癌患者仅靠手术治疗较难有显著获益，需在术前辅助药物治疗，以期获得更长的生存时间，甚至治愈机会。而IV期胃癌患者往往已失去手术机会，在没有药物干预的情况下，其自然生存期通常仅6~7个月。如加用现有的化疗、靶向药物，可使部分晚期胃癌患者的中位生存期达到18个月甚至更长。 如今，免疫治疗也已证实可为胃癌患者带来更多生存获益。虽然相较于其他实体瘤，胃癌免疫治疗的获益率还相对较低，这是因为我们对免疫治疗在胃癌中的应用还未了解透彻，旨在进一步提升整体获益的多项研究正在进行中。 找到“对的人”，提升免疫治疗在胃癌中的应用 沈琳教授：胃癌治疗的“精准性”是研究的一大难点，即每种胃癌分型的患者群体都较小。对免疫治疗具较好效果的微卫星高度不稳定（MSI-H型）胃癌，在所有胃癌患者中仅占6%左右[5]。而对于非MSI-H型胃癌患者，尽管依然有部分获益患者可从免疫治疗中获益，但如何准确定位这些人群，找到更加精准的胃癌生物标志物，是未来非常重要的工作。 既往研究和治疗经验表明，合适的生物标志物能够更好地预测肿瘤治疗疗效。长久以来，胃癌明确的治疗靶点仅HER2一种，而对于HER2阴性的患者而言，则没有较好的治疗选择。随着免疫治疗的不断进展，不少胃癌相关的免疫调控重要靶点在研究中被陆续发现。 ▼ 目前，MSI-H或错配修复基因缺陷（dMMR）是对于胃癌预后的判断具有较好预测价值的生物标志物。 一项名为CheckMate-032的I/II期、多中心、开放标签研究数据显示，纳武利尤单抗治疗二线及以上MSI-H胃癌患者的一年总生存率高达57%，进一步佐证了MSI-H/dMMR具有对免疫治疗临床实践的指导意义。 同样，从CheckMate-032研究结果中也可以观察到，非MSI-H型胃癌患者一年总生存率可达33%[6]。虽然总体水平不如MSI-H/dMMR患者，但部分患者依然能获得不俗的生存获益。未来，随着免疫治疗进一步探索生物标志物，有望更精准地定位这部分患者中的获益人群。相信日后的胃癌临床和转化研究，能够整体提升患者的生存获益。 此外，现有研究的很多细节问题对于获益人群选择的影响其实也值得反复“回味”和思考。例如，目前的临床统计分析RECIST标准可能并非决定胃癌免疫治疗获益人群的最佳方案，对于胃癌这类空腔肿瘤，病灶不易测量，肿瘤存在散发、弥漫等情况，应用RECIST标准评价或许会排除众多因此而不能预测疗效的患者。 纳武利尤单抗，迄今唯一证实为中国胃癌患者带来生存获益的免疫治疗药物 沈琳教授：由于胃部空腔脏体与高异质性等特点，胃癌临床试验面临着较高的失败风险与局限性。如今胃癌免疫治疗如火如荼地发展，其实很大程度上得益于当年ATTRACTION-2作为先驱者的魄力与贡献，这项研究开拓了免疫治疗在胃癌领域应用，意义巨大。 ▼ 胃癌的东西方差异巨大，作为一项专门针对亚洲胃癌患者的免疫治疗研究，ATTRACTION-2研究是迄今唯一被证实可为中国晚期胃癌患者带来生存获益的胃癌免疫治疗研究。基于该研究结果，纳武利尤单抗已成为全球首个获批胃癌适应证的免疫治疗药物。 ATTRACTION-2研究入组人群来自日本、韩国和中国台湾，均为既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌的患者。结果显示：接受纳武利尤单抗单药治疗和安慰剂对比死亡风险降低38%，且一旦确认治疗获益后，生存期可延长至2年以上，患者的2年生存率比安慰剂提高3倍[7]。 在此研究认证免疫单药疗效基础之上，另一项ATTRACTION-4研究正针对亚洲患者，进行一线治疗的相关研究。研究II期结果表明，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗无法进行手术切除的进展期或复发胃/胃食管交界部癌的ORR最高为76.5%，6个月的总生存率达94.6%，期待后续第二部分III期试验成果带来更多“亚洲希望”。 在亚洲研究的开拓性成功之余，胃癌免疫治疗也进一步实现了全球范围的探索。目前，旨在探索免疫联合化疗有效性和安全性的大样本量III期临床研究，CheckMate-649也正在进行中，结果令人期待。 值得注意的是，在持续的研究中可以观察到，不同于其他治疗手段，接受一定时间免疫治疗的胃癌患者即便在停止治疗后，抗癌的治疗效果依然持续存在，肿瘤仍可以保持稳定，不会发生进展。这样的“生存拖尾”效应突破了传统治疗的瓶颈，激励着临床医生对胃癌免疫治疗进行更长远的探索。 胃癌之特殊性，已无需过多赘述。攻克胃癌，还需要研究人员、临床工作者、企业等社会各方共同携手，在探索的茫茫前路中找寻“光芒的裂隙”，不断前行，迎向曙光。 注：目前尚无PD-1抑制剂在中国大陆境内获批胃癌适应证。 参考文献： [1]World Health Organization International Agency for Research on Cancer Web site, Cancer Fact Sheets: Stomach Cancer. Available from: <http://globocan./Pages/fact_sheets_cancer.aspx> [2]Yao JC, et al. Cancer Medicine, 5th edition. 2018 [3]季加孚. 我国胃癌防治研究三十年回顾[J]. 中国肿瘤临床，2013,40(22) [4]Allemani C, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3) [J]. Lancet, 2018.[5]Latham Schwark, Alicia & Srinivasan, et.al (2018). Pan-cancer microsatellite instability to predict for presence of Lynch syndrome.. Journal of Clinical Oncology. 36. LBA1509-LBA1509. 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA1509. [6]CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer, Janjigian YY, et al. J clin Oncol 2018; 36(28): 2836-2844 [7]SATOH T, CHEN L T, KANG Y K, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data[R]. 2018 ESMO Abstract 617PD.版权声明：本文转自中国医学论坛报今日肿瘤，由文国中医心脑血管论坛编校，版权归原作者所有。 |
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