沈琳教授：开启肿瘤免疫治疗2.0时代—胃癌篇

前言 2022年8月20日，卡度尼利单抗上市会在北京顺利召开。多位肿瘤领域大咖莅临会议，寄语卡度尼利单抗获批，开启中国双免治疗的新篇章！上市之际，北大肿瘤医院沈琳教授畅谈胃癌领域治疗现状及卡度尼利单抗应用前景。

1、尊敬的沈琳教授您好！卡度尼利单抗联合XELOX在晚期胃癌一线治疗的II期研究中收获了振奋人心的结果，于 2022 ASCO GI大会上取得极大关注度。您也是卡度尼利单抗III期临床研究的PI，请问沈教授，随着肿瘤免疫2.0时代的到来，胃癌晚期一线治疗的策略会有怎样的改变？

近年来胃癌一线免疫治疗取得了长足的进步，例如PD-1抑制剂，但相比其他免疫敏感的肿瘤，在有效率和生存期提高幅度方面仍有较大差距，所以目前临床比较关注一些新的产品，包括双特异性抗体，例如卡度尼利单抗，是PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，联合XELOX化疗方案，被寄予进一步提高有效率和生存期的希望。卡度尼利单抗联合XELOX的II期临床研究结果显示，疾病控制率高达92%以上，中位随访9.95个月，中位OS便已超过17个月，而患者的生存数据仍在进—步随访当中，未来必定会超过17个月，就目前已有的数据来看，卡度尼利单抗疗效已超过PD-1抑制剂。正在开展的III期临床研究即将完成，期待后续确证性临床研究结果的公布。

2、近年来免疫治疗在肿瘤领域取得了突破性的进展，dMMR/MSI-H的这类患者是目前已知对免疫治疗敏感的获益人群，国内也有PD-1抑制剂相继获批dMMR/MSI-H实体瘤的适应症，随着卡度尼利的上市，引领着肿瘤免疫进入2.0时代，请问沈教授，您认为对于dMMR/MSI-H这类免疫优势人群的治疗格局会有什么变化？

在免疫治疗领域，作为筛选敏感人群的biomarker，最具代表性的就是MSI。MSI是通过一个panel对病人进行筛选，在结直肠癌、妇科肿瘤、胃癌等多个实体瘤中均有应用。MSI-H患者相比MSS患者的免疫治疗应答率更高，国内外使用PD-1单抗治疗MSI-H患者均取得了很好的疗效。近一年来国内获批的3个PD-1/PD-L1单抗在MSI-H患者二三线治疗中有效率可达40%以上，但显然仍有超半数患者未能获益。目前在这一领域有两大进步，第一是将免疫治疗推进到术前新辅助，扩大了使用人群，今年ASCO会议报道了13例患者均达到CCR（临床完全缓解），但临床完全缓解最终是否能转化为PCR（病理学完全缓解）仍未可知。第二是如何在原先单抗治疗基础上进一步提高客观有效率，让所有患者均获益。国际上Nivo联合CTLA-4一线治疗有效率获得提高，但在国内尚无此方面研究。PD-1/PD-L1联合CTLA-4的双抗策略成为临床关注的焦点，令人欣慰的是卡度尼利单抗已经有相关研究数据的报道，7例患者（6例结直肠癌）达到缓解，3例达到完全缓解，因此值得进一步探索卡度尼利单抗在MSI-H人群中的应用。

3、随着我国创新企业蓬勃发展，抗肿瘤治疗技术发展日新月异，请问沈教授，未来胃癌免疫治疗的探索方向是什么？您认为目前胃癌的治疗还有哪些未满足的需求？

目前临床仍存在很多未满足的需求，首先是如何将已经取得较好疗效和安全性的一线治疗特征推进到围术期，即在新辅助和辅助治疗中推进，因为安全性可以保证，客观有效率和生存期延长明显。大家都知道局部进展期胃癌免疫耗竭的状态更弱，局部免疫活性更强，因此对免疫治疗反应可能更好。第二点是之前PD-1/PD-L1联合化疗一线治疗的疗效不尽如人意，目前双抗、免疫调节剂与现有标准治疗对比的研究正在积极探索中，以期能突破原有的屏障。第三点是一线免疫治疗失败后，二三线治疗如何排兵布阵，很多新药、新的联合方案（联合免疫抑制剂/抗血管生成药/化疗药）研究层出不穷。一线免疫治疗进展的患者一年内大多会复发，如果可以控制疾病进展，将会使这部分患者的生存期大幅提高。在开坦尼®上市之际，祝贺康方生物实现双免疫检查点抑制剂“零”的突破，也祝福开坦尼®胃癌适应症能及早获批，造福更多患者。