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癌症患者能不能使用 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物?2 个新的预测指标有助判断

2019-01-20  gzhsh

对于目前大热的 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物来说,如何预测其治疗有效性一直是科学家和临床医生们积极探索的问题。现阶段,我们已经熟知的有 3 个生物标记物:

免疫组化检测肿瘤组织 PD-L1 表达水平(肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等)

MSI-H/dMMR 检测,即错配修复缺陷和微卫星不稳定性(适用于结直肠癌、子宫内膜癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和甲状腺癌等)。目前一般有 2 种方法,通过免疫组化检测(医院常用)和微卫星位点测序(金标准)

肿瘤突变负荷 TMB(各种癌症趋势一致,越高越好)

 


对于癌症患者来说,如果判读为错配修复缺陷(dMMR)或者高微卫星不稳定性(MSI-H),即可以使用 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物。而对于 PD-L1 表达水平和 TMB 这两个相对独立的指标来说,情况则有些复杂。TMB 越高,最后能够被 T 细胞识别的新抗原产生也越多。一般来说,TMB 高于平均值的患者对免疫治疗产生反应的比例高于 TMB 低于平均值的患者,同时,TMB 越高,患者的生存期一般越长。而 PD-L1 表达水平并不算一个太好的预测指标,PD-L1 高表达的患者中也有部分患者对免疫检查点抑制剂无响应,而 PD-L1 低表达的患者中也有部分患者对免疫检查点抑制剂有响应。因此,在临床应用中,每位医生都会结合患者的身体状况、经济水平以及 TMB 和 PD-L1 等指标来综合判断,建议患者是否使用 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物。

 

不过目前,科学家们似乎找到了一些更加直观的生物标记物来预测 PD-1/PD-L1 免疫疗法的疗效:

 

T 细胞炎性基因表达谱(gene expression profile, GEP)

无论肿瘤突变负荷 TMB 高,还是 PD-L1 免疫组化染色阳性,都只是 PD1/PD-L1 抗体免疫治疗可能有效的间接生物标记。而 T 细胞炎性基因表达谱(以下简称 GEP)则是免疫治疗有效的直接生物标记。从下图可以看出,如果能在肿瘤组织中检测到 GEP,代表免疫细胞在肿瘤中攻击癌细胞,证明癌症免疫疗法已经产生效果。

 


在默沙东针对免疫治疗药物 Keytruda(已在中国获批上市)进行的 KN 012 临床试验中,分析了 96 例头颈鳞癌患者的 GEP 数据,结果提示 GEP 的预测敏感性优于 PD-L1 表达。


此外,科学家们还通过 TMB 和 GEP 两个指标,把患者分成 4 类:



A.(左下角图)

低 TMB、低 GEP,缺乏免疫原性,免疫治疗很难起作用。

B.(左上角图)

高 TMB、低 GEP,会产生免疫逃逸,免疫治疗效果一般。

C.(右下角图)

低 TMB、高 GEP,尽管有 T 细胞浸润,但是功能受到 TME 中的基质细胞/内皮细胞因子的影响,免疫治疗效果一般。

D.(右上角图)

高 TMB、高 GEP,这是最好的一种情况,免疫治疗具有很强的“杀伤性”。


EB 病毒感染

EB 病毒(EBV)是鼻咽癌和胃癌密切相关的一种病毒,大约 8% 的胃癌患者 EB 病毒为阳性, 尤其在分期较早、病灶位于贲门、组织学为弥漫型、分化较差以及男性胃癌患者中 EBV 阳性率较高。

 

近期,一个由韩国科学家组成的研究团队在《自然医学(Nature Medicine)》杂志上发表了一篇关于 EB 病毒阳性患者的胃癌免疫治疗研究成果,揭示对于 EB 病毒阳性的转移性胃癌患者,使用 PD-1 免疫治疗药物的有效率是 100%

 


该临床试验从 2016 年 3 月到 2017 年 2 月共招募 61 例经病理学确诊的转移性胃癌患者,最终有 57 例患者进行了疗效评估。研究者根据 4 种生物标记物(PD-L1 表达、TMB、MSI-H和EBV)将患者分成 4 组,结果发现:

 

1. PD-L1 表达:PD-L1 阳性患者的客观缓解率达到 50%(14/28);PD-L1 阴性患者为0.0%。

2. MSI-H(高微卫星不稳定)患者:客观缓解率(ORR)达到 85.7%。

3. EBV(EB 病毒)阳性患者:客观缓解率(ORR)达到 100%!

 

虽然在此项研究中入组的患者人数较少,EB 病毒阳性的患者也仅有 6 人(占所有患者的 10%),但也在一定程度上证明了 EB 病毒检测对于预测免疫疗法效果的重要性。

 

最后,我们来回顾一下康码此前在公众号中整理的国内上市的 2 个免疫治疗药物的干货吧!

 


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