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对于目前大热的 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物来说，如何预测其治疗有效性一直是科学家和临床医生们积极探索的问题。现阶段，我们已经熟知的有 3 个生物标记物： ● 免疫组化检测肿瘤组织 PD-L1 表达水平（肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等） ● MSI-H/dMMR 检测，即错配修复缺陷和微卫星不稳定性（适用于结直肠癌、子宫内膜癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和甲状腺癌等）。目前一般有 2 种方法，通过免疫组化检测（医院常用）和微卫星位点测序（金标准） ● 肿瘤突变负荷 TMB（各种癌症趋势一致，越高越好）
 对于癌症患者来说，如果判读为错配修复缺陷（dMMR）或者高微卫星不稳定性（MSI-H），即可以使用 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物。而对于 PD-L1 表达水平和 TMB 这两个相对独立的指标来说，情况则有些复杂。TMB 越高，最后能够被 T 细胞识别的新抗原产生也越多。一般来说，TMB 高于平均值的患者对免疫治疗产生反应的比例高于 TMB 低于平均值的患者，同时，TMB 越高，患者的生存期一般越长。而 PD-L1 表达水平并不算一个太好的预测指标，PD-L1 高表达的患者中也有部分患者对免疫检查点抑制剂无响应，而 PD-L1 低表达的患者中也有部分患者对免疫检查点抑制剂有响应。因此，在临床应用中，每位医生都会结合患者的身体状况、经济水平以及 TMB 和 PD-L1 等指标来综合判断，建议患者是否使用 PD-1/PD-L1 免疫治疗药物。
不过目前，科学家们似乎找到了一些更加直观的生物标记物来预测 PD-1/PD-L1 免疫疗法的疗效：
 T 细胞炎性基因表达谱（gene expression profile, GEP） 无论肿瘤突变负荷 TMB 高，还是 PD-L1 免疫组化染色阳性，都只是 PD1/PD-L1 抗体免疫治疗可能有效的间接生物标记。而 T 细胞炎性基因表达谱（以下简称 GEP）则是免疫治疗有效的直接生物标记。从下图可以看出，如果能在肿瘤组织中检测到 GEP，代表免疫细胞在肿瘤中攻击癌细胞，证明癌症免疫疗法已经产生效果。
 在默沙东针对免疫治疗药物 Keytruda（已在中国获批上市）进行的 KN 012 临床试验中，分析了 96 例头颈鳞癌患者的 GEP 数据，结果提示 GEP 的预测敏感性优于 PD-L1 表达。 此外，科学家们还通过 TMB 和 GEP 两个指标，把患者分成 4 类：  A.（左下角图） 低 TMB、低 GEP，缺乏免疫原性，免疫治疗很难起作用。 B.（左上角图） 高 TMB、低 GEP，会产生免疫逃逸，免疫治疗效果一般。 C.（右下角图） 低 TMB、高 GEP，尽管有 T 细胞浸润，但是功能受到 TME 中的基质细胞/内皮细胞因子的影响，免疫治疗效果一般。 D.（右上角图） 高 TMB、高 GEP，这是最好的一种情况，免疫治疗具有很强的“杀伤性”。 EB 病毒感染 EB 病毒（EBV）是鼻咽癌和胃癌密切相关的一种病毒，大约 8% 的胃癌患者 EB 病毒为阳性， 尤其在分期较早、病灶位于贲门、组织学为弥漫型、分化较差以及男性胃癌患者中 EBV 阳性率较高。
近期，一个由韩国科学家组成的研究团队在《自然医学（Nature Medicine）》杂志上发表了一篇关于 EB 病毒阳性患者的胃癌免疫治疗研究成果，揭示对于 EB 病毒阳性的转移性胃癌患者，使用 PD-1 免疫治疗药物的有效率是 100%。
 该临床试验从 2016 年 3 月到 2017 年 2 月共招募 61 例经病理学确诊的转移性胃癌患者，最终有 57 例患者进行了疗效评估。研究者根据 4 种生物标记物（PD-L1 表达、TMB、MSI-H和EBV）将患者分成 4 组，结果发现：
1. PD-L1 表达：PD-L1 阳性患者的客观缓解率达到 50%（14/28）；PD-L1 阴性患者为0.0%。 2. MSI-H（高微卫星不稳定）患者：客观缓解率（ORR）达到 85.7%。 3. EBV（EB 病毒）阳性患者：客观缓解率（ORR）达到 100%！
虽然在此项研究中入组的患者人数较少，EB 病毒阳性的患者也仅有 6 人（占所有患者的 10%），但也在一定程度上证明了 EB 病毒检测对于预测免疫疗法效果的重要性。
最后，我们来回顾一下康码此前在公众号中整理的国内上市的 2 个免疫治疗药物的干货吧！
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