免疫治疗对抗肿瘤 病理专业判读先行

来源：肿瘤资讯

近年来，肿瘤免疫治疗取得了令人瞩目的成果，诸多临床研究已证实肿瘤免疫治疗可改善肿瘤患者的预后，显著延长患者的生存期。与此同时，肿瘤免疫治疗生物标志物的探索也成为了肿瘤免疫治疗研究的热点。

石怀银 教授

解放军总医院病理科主任、主任医师、教授、博士研究生导师
中国医师协会病理医师分会常委兼总干事
中华医学会病理学分会常委
北京市医学会病理学分会副主任委员
全军科委会病理专业委员会副主任委员
中国研究型医院协会病理专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会病理专委会副主任委员
中国老年医学会病理学分会副会长
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会常委
北京市病理质量控制中心副组长
《中华病理学杂志》编委
《诊断病理学杂志》主编
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家

生物标志物：判断预测疗效，指导药物使用

生物标志物可以协助判断预测治疗的有效性，也承担着指导临床药物使用的“重要角色”。目前用于预测免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要有以下几种。

1.PD-L1

肿瘤细胞PD-L1的表达目前被认为是抗PD-1/PD-L1治疗的优势人群选择的最合理标志物。PD-1/PD-L1抑制剂的疗效与PD-L1表达水平密切相关：PD-L1表达水平越高，治疗有效的机会将大大增加；PD-L1表达低或不表达，则对免疫疗法不敏感，免疫药物治疗可能无效。然而，基于PD-L1的生物学特性，其作为生物标志物也面临一定的挑战：如肿瘤具有异质性，同一病灶的不同位置，不同病灶之间的PD-L1表达水平不同；PD-L1的表达具有诱导性和动态性，即不同的治疗阶段和不同的治疗方式均会影响其表达。因此，我们仍需进一步研究与探索PD-L1生物标志物的价值。

2.肿瘤突变负荷（TMB）

TMB全称为肿瘤突变负荷，是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量，基因水平变异可能导致蛋白表达发生变化，产生新抗原激发机体的免疫系统，肿瘤突变负荷一直是免疫治疗的疗效生物标记物的另一研究热点。其中，在肺癌和黑色素瘤中，TMB表达最高，更多免疫治疗阳性获益。TMB逐步成为继PD-L1之后的预测免疫检查点治疗效果的潜在标志物。但是由于肿瘤的异质性、不同的临界值、不同获取样本的时间等影响因素，目前TMB可能仍是一个参考的生物标志物。

3.错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）

当FDA批准帕博利珠单抗（keytruda）治疗不可切除或转移性未经治疗的微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复功能缺陷（dMMR）实体瘤的时候，掀起了免疫治疗肿瘤标志物的一个高潮，这也是首次批准的不以肿瘤部位为参考，仅靠生物标志物来进行的治疗方案。MSI-H和dMMR实为两种不同检测方法，但其检测结果代表的临床指导意义非常类似，MSI-H可以被认为等同于dMMR。若经检测发现，患者的肿瘤组织病灶为MSI-H或dMMR，则意味着体细胞过度突变，肿瘤表达出很多新抗原，那么免疫系统则更容易识别肿瘤，进而发挥其杀伤功能。MSI存在于多种实体肿瘤中，如结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌等，但MSI-H在肺癌中的发生率很低。PD-L1与dMMR/MSI-H是目前临床较为成熟的生物标志物。

4．炎性肿瘤（TIL/GEP）

除上述3类肿瘤生物标志物外，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和基因表达谱（GEP）也可作为生物标志物进行检测。TIL在肿瘤免疫机制中处于免疫应答和调控作用的前沿，免疫治疗的效果与肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，PD-1抑制剂无法对无肿瘤浸润T细胞的肿瘤发挥作用。GEP可作为T细胞炎性肿瘤微环境的炎性生物标志物，已有研究证实了在不同癌症类型中联合使用GEP和TMB对转录组特征和基因组特征进行分类的潜力。

PD-L1检测是首选，专业病理医生判读是关键

PD-L1、TMB、dMMR/MSI-H等生物标志物对免疫治疗疗效的判断非常重要，但临床实践中也面临一些问题，例如：①为获取更为全面、准确的信息，部分有条件的医院会选择对所有生物标志物进行检测，而非只检测PD-L1，但很多医院并不具备进行全面检测的条件，而且全面检测也会为患者带来一定经济上的负担。②TMB检测中使用的很多pannel并未获得国家食品药品监督管理总局（NMPA）批准，且检测平台不一致，结果缺乏质量控制，成本较高。基于此，石教授认为，PD-L1检测作为免疫组化检测，具有平台简单、技术可控、结果可靠等优点，可作为检测首选，而TMB、dMMR/MSI-H等检测可作为补充。

PD-L1是目前在决定是否进行免疫治疗或者免疫治疗疗效判断中最有效的生物标志物之一。常见的PD-L1检测免疫组化平台为DaKo和Ventana，检测抗体包括22C3（DaKo）、28-8（DaKo）、SP263 (Ventana)等，但22C3（ Dako ）为FDA唯一批准的伴随诊断试剂盒，其他试剂盒均为补充诊断。介于这种复杂的环境，做好PD-L1检测对病理医生提出更高的要求，必须是由经过培训后专业的病理医生判读。PD-L1检测的判读根据肿瘤的不同部位分为TPS和CPS，判读方法分别为:

➤ CPS: PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)的数目除以存活肿瘤细胞总数，乘以100。

➤ TPS: PD-L1染色细胞(肿瘤细胞)除以存活肿瘤细胞总数，乘以100%。

守望与希冀，造福患者

最后石教授提到，为了更好地将生物标志物检测应用于临床，可以通过检测平台标准化、加快NMPA试剂认证、增加产品易获得性和加强产品质控等方面，扩大标志物的检测力度、提高检测率，同时也希望生物标志物的检测能够尽快纳入医保，为更多癌症患者带来福音。

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