一文之论 | 免疫治疗时代下晚期肺鳞癌一线治疗的抉择

由于基因突变的低发生率，在治疗选择上，肺鳞癌并不像腺癌那样具有多选择性，生存时间也没有腺癌那样持久，约1年左右，相比晚期肺腺癌患者生存时间，晚期肺鳞癌急需新的治疗手段为该类患者带来生存的希望。随着近年免疫检查点抑制剂的兴起，晚期肺鳞癌的治疗选择也发生着翻天覆地的变化。本文从晚期肺鳞癌的治疗策略的角度，简述一线免疫治疗的晚期肺鳞癌的治疗。

作者：max

晚期肺鳞癌的治疗选择依旧以含铂双药化疗为基础，具体治疗选择上的问题如前期文章讲述到（见“晚期肺鳞癌一线化疗方案该如何选择”）。

近年来，免疫检查点抑制剂已经大体改变晚期肺鳞癌的治疗，同时我们也见证了免疫治疗从后线前移到前线治疗选择。帕博利珠单抗最初被批准用于含铂双药治疗后的二线治疗，现已以单药或联合化疗方式推荐用于一线治疗。

免疫单药

01

帕博利珠单抗单药

KEYNOTE-024研究确立了，对于PD-L1表达水平≥50%患者以帕博利珠单抗单药为标准治疗。该研究入组新诊断的IV期NSCLC，并PD-L1表达水平≥50%患者（入组条件中对于PD-L1表达水平的截断值规定来源于KEYNOTE-001和KEYNOTE-010研究数据，认为晚期NSCLC中PD-L1 TPS≥50%患者对帕博利珠单抗有更好的反应率，更高选择的阻止PD-1与PD-L1的结合），随机分为免疫组（200mg，q3w，35周期）和化疗组（含铂双药，4-6周期），化疗组允许后续交叉到免疫组。

结果显示，主要终点中位PFS分别为10.3个月和6.0个月（HR=0.60,95%CI 0.41-0.89;P=0.005），中位OS分别为30.0个月和14.2个月（HR 0.63,95%CI 0.47-0.86;P=0.002），ORR分别为44.8%和27.8%，3级以上不良反应发生率免疫组是化疗的一半，分别为26.6%和53.3%。包括鳞癌在内的所有亚组中，均能从帕博利珠单抗中得到获益。

2019年JCO杂志发表了KEYNOTE-024最新数据，更新OS和毒性数据分析，将化疗组82例交叉到免疫组的数据进行校正后，免疫组比化疗组的死亡风险降低51%，将之前37%更显示出一线免疫单药治疗的生存获益，其中10.3个月的PFS和30个月的OS数据，也达到可接受第一代靶向治疗患者的生存数据。3级以上不良事件发生率分别为31.2%和53.3%，与之前数据相差不大。当然能一线免疫单药治疗的人群也是存在PD-L1 TPS≥50%的条件，根据该研究中数据，1653例患者样本PD-L1表达≥50%仅为30%，其中组织类型18%为鳞状细胞。

KEYNOTE-024研究显示获益人群为PD-L1 TPS≥50%，为了探索PD-L1低水平表达患者是否也能从一线帕博利珠单抗单药中获益，KEYNOTE-042研究（见图1）同样随机分为免疫组和化疗组，对于PD-L1表达水平的入组条件为≥1%，同时以50%、20%、1%作为截断值将患者进行分层，主要终点为OS，结果显示，三种截断值下OS均表明帕博利珠单抗单药好于化疗组（见图1），PD-L1 TPS≥50%的OS为20.2个月vs 12.2个月，≥20%为17.7个月vs.13.0个月，≥1%为16.7个月vs. 12.1个月。

在KEYNOTE-024研究中，对于截断值为50%的患者一线单药帕博利珠单抗疗效好于化疗是明确的，在KEYNOTE-042研究中结果显示PD-L1 TPS≥1%人群的OS也得到获益，然而≥1%人群中包括约50%的TPS≥50%患者，图1（D）可看出，PD-L1表达水平在1%-49%的人群中，免疫组和化疗组的OS分别为13.4个月和12.1个月（HR 0.92,95%CI 0.77-1.11）。因此，042研究结果显示PD-L1 TPS≥1%人群的OS也能获益是来源于50%的TPS≥50%的这部分患者。据此，不推荐PD-L1 TPS＜50%的患者一线使用帕博利珠单抗单药治疗。

图1 KEYNOTE-024研究 PD-L1不同截断值下的生存曲线

02

纳武利尤单抗和阿特朱单抗

在一线纳武利尤单抗单药治疗的探索研究Checkmate-026中，PD-L1表达水平的截断值为5%，入组423例患者，1：1随机分为纳武利尤单抗单药组和化疗组，主要研究终点PFS及OS均未显示纳武利尤单抗具有生存优势，其中PFS分别为4.2个月和5.9个月，OS分别为14.1个月和13.2个月，在亚组分析中，鳞癌患者接受纳武利尤单抗单药有更高的PFS（5.1个月vs 4.6个月，HR 0.83，95%CI 0.54-1.26），但没有统计学差异，OS也没有差异。但是，探索性分析发现纳武利尤单抗在高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）患者中，改善了ORR（47% vs 28%）和PFS（9.7个月vs 5.8个月），这也是首次在Ⅲ期临床研究中证实TMB对于免疫治疗的预测价值。

在BRICH研究中以阿特朱单抗单药作为一线、二线或后线治疗NSCLC的II期的单臂试验，基于PD-L1在肿瘤细胞（TC）或肿瘤浸润免疫细胞（IC）上的表达，纳入PD-L1表达细胞≥5%的晚期NSCLC患者，其中一线治疗队列中，ORR为22%，PFS、OS分别为5.4个月、23.5个月，在PD-L1表达细胞≥50%患者中，中位OS更是达到26.9个月，期待III期的随机对照试验的开展。由于checkmate 026的生存阴性结果和仅为II期单臂的BIRCH研究，两者均没有在各大指南中推荐用于一线单药治疗晚期肺鳞癌。

免疫联合治疗

正如以上所述的免疫单药的一线治疗的临床研究，总体来说，免疫单药在一线治疗的可用范围较窄，为了拓宽其在晚期肺癌的治疗，免疫联合其他药物的研究的开展如期获得了可喜的结果，也使得包括晚期肺鳞癌在内的NSCLC治疗选择更加多样化。

01

帕博利珠单抗联合治疗

双盲的III期随机对照试验KEYNOTE-407研究探索了帕博利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌的疗效和安全性，入组559例未经治疗的晚期肺鳞癌患者，按1：1随机接受帕博利珠单抗 200mg或安慰剂，同时联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇4周期，接着以帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗至35周期。以患者的PD-L1表达水平、紫衫类的选择进行分层。

结果显示，帕博利珠单抗联合组和化疗组的中位OS分别为15.9个月和11.3个月（HR 0.64，95%CI 0.49-0.85；P＜0.001），同时帕博利珠单抗联合组也有更好的PFS，分别为6.4个月和4.8个月（HR 0.56，95%CI 0.45-0.70；P＜0.001），ORR也是如此，分别为57.9%和38.4%（P=0.0008）。

另外亚组分析结果表明，不管PD-L1表达水平如何，OS和PFS均能观察到获益，并且PD-L1表达水平越高，生存获益也大；生存获益与紫衫类药的选择无关。

安全性方面，帕博利珠单抗的加入并没有增加不良事件的发生率，3级以上不良事件发生率分别为69.8%和68.2%；帕博利珠单抗组的免疫相关不良事件（包括输液反应）发生率更高，分别为28.8%和8.6%。

因此，对于晚期肺鳞癌患者，不管其PD-L1表达水平如何，均可推荐帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇作为其一线治疗方案，为PD-L1表达水平＜50%的晚期肺鳞癌患者行免疫治疗提供一种补充选择。

02

阿特朱单抗联合治疗

帕博利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌治疗中的生存获益并没有在类似的使用阿特朱单抗的临床研究中出现，其原因仍不清楚。

IMpower131研究入组1021例晚期初诊的肺鳞癌、任何PD-L1表达水平状态的患者，按1：1：1比例随机接受3种方案治疗，A组：卡铂+紫杉醇+阿特朱单抗；B组：卡铂+白蛋白结合紫杉醇+阿特朱单抗；C组：卡铂+白蛋白结合紫杉醇，4-6程后A、B组以阿特朱单抗维持治疗至进展，C组给予最佳支持治疗。

结果显示，B、C组的PFS存在统计学差异（6.5 vs 5.6个月,HR 0.74; 95% CI 0.62-0.87），但OS未观察到获益，中位OS分别为14.6个月和14.3个月（HR 0.92; 95% CI 0.76–1.12; P=0 .41），对此各大指南未推荐阿特朱单抗联合化疗用于肺鳞癌的一线治疗。在PD-L1表达水平的分层分析中发现，高表达水平患者，中位OS达到23.6个月，较化疗组显著延长生存时间，另外PD-L1高表达组的中位mPFS为10.1个月，也表明atezolizumab联合化疗相比单纯化疗来说，疗效改善还是非常明确。

图2 IMpower131研究分层分析

从IMpower131和KEYNOTE-407研究对比来看，研究设计基本相似，然而，在Keynote 407中，无论PD-L1的表达如何，均能从帕博利珠单抗+化疗中提高OS，但在IMpower131中，ITT人群分析，OS在阿特朱单抗+化疗组和单纯化疗组中并无差别，分层分析显示仅PD-L1高表达的（TC3或IC3）才能取得OS的获益。

究其原因，是否抗PD-1与抗PD-L1单克隆抗体，两者联合化疗时疗效是存在差别的？理论上，PD-1抗体可以与T细胞上的PD-L1蛋白结合，因此可以同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，而PD-L1抗体只能与PD-L1结合，这样PD-1与PD-L2之间的相互作用仍可能抑制T细胞。对于PD-L1表达高的患者，两中抗体治疗同样有效，可能因为PD-L1的表达在这类高表达患者中起决定性作用，而在PD-L1表达低下或阴性患者中，免疫分子的表达谱可能是复杂的，如PD-L2表达增强，因此，对于PD-L1表达低下或阴性患者的抗PD-L1治疗可能是不够的，从而导致这两项研究的不同结果。

就现在对于免疫治疗的研究而言，PD-L1的检测是较好的生物标志，因此对于临床实践中的治疗指导，主要以PD-L1的表达水平来决定免疫检查点抑制剂的选择决策（见图3），对于表达水平≥50%者，推荐单用帕博利珠单抗，或帕博利珠单抗联合化疗，同时需考虑患者的体力评分及是否存在免疫治疗禁忌来决定；PD-L1表达水平低下或阴性者，依旧能选择帕博利珠单抗联合化疗的方案。当然阿特朱单抗联合化疗的方案在PD-L1表达水平高的患者中也是一种选择。

图3 晚期肺鳞癌治疗策略

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