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RAAS在心室重塑和心衰的发展过程中具有重要作用。RAAS的激活情况与心衰的严重程度相关。RAAS激活对于短期维持循环稳态具有关键作用。然而， RAAS的持久激活却导致心脏功能和心脏重构的进行性恶化、肾脏及其他器官损伤。推荐HFrEF患者应用ACEI（ Ⅰ类， A级）或ARB（Ⅰ类， A级）或ARNI（Ⅰ类， B级）抑制RAAS，联合应用β受体阻滞剂及在特定患者中应用醛固酮受体拮抗剂的治疗策略，以降低心衰的发病率和病死率。
ACEI ACEI是被大量循证医学证据证实能降低心衰患者病死率的第一类药物，被公认是治疗心衰的基石和首选药物。ACEI属神经内分泌抑制剂，通过竞争性地抑制血管紧张素转化酶（ angiotensin converting enzyme， ACE） 而 发 挥 作用。ACE是一种非特异的酶，除可使血管紧张素Ⅰ（ angiotensin Ⅰ， AngⅠ）转换为AngⅡ外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。ACEI逆转心室重构主要机制包括 ：①降低心室前、后负荷 ；②抑制Ang Ⅱ刺激心肌细胞生长、心肌间质细胞增生的作用 ；③抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质及血管周围纤维化 ；④预防压力负荷过重引起的心肌细胞凋亡 ；⑤逆转心肌重构，改善舒张功能。
随机临床试验证实ACEI对慢性HFrEF患者发挥有益的临床作用 ：①降低总病死率16% ～ 28% ；②降低因心衰再入院率 ；③改善左心室功能，提高LVEF ；④缓解临床症状，提高运动耐量 ；⑤降低心衰的发病率 ；⑥无症状的左心室收缩功能降低患者同样获益于ACEI治疗 ；⑦与其他慢性HFrEF治疗药物如利尿剂、 β受体阻滞剂联用发挥协同作用。这些临床试验奠定了ACEI作为治疗心衰的基石和首选药物的地位。
常用ACEI的药代动力学特征见表8。
根据ACEI与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团将其分为巯基类、羧基类及膦酸基类3类，其中羧基类ACEI的组织亲和力较高。大多数ACEI及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时[eGFR≤ 30 ml/（ min·1.73m2） ]需要减少剂量 ；肾功能异常患者以选择经肝肾双通道排泄的ACEI（ 如福辛普利钠）为佳。根据ACEI的活性将其分为前体药物和非前体药物（ 如卡托普利，直接具有活性）。前体药物在体内肝脏和消化道黏膜水解为活性代谢产物发挥作用，服用前体药物可改善吸收，但导致起效延迟。
（ 1）适应证 ：所有HFrEF患者均应使用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受（Ⅰ类， A级）。
（ 2）禁忌证 ：①使用ACEI曾发生血管神经性水肿（导致喉头水肿）；②妊娠女性 ；③双侧肾动脉狭窄。
下列情况须慎用 ：①血肌酐水平＞ 221 μmol/L（ 2.5 mg/dl）或eGFR ＜ 30 ml/（ min·1.73m2）；②血钾浓度＞ 5.0 mmol/L；③症状性低血压（收缩压＜ 90mmHg）；④左心室流出道梗阻（ 如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病）。
制剂和剂量见表9。
应用方法 ： 应尽早使用，由小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔2周剂量倍增1次。住院患者在严密监测下可更快上调，滴定剂量及过程需个体化，常用ACEI剂量见表9。调整至合适剂量应终生维持使用，避免突然停药。ACEI突然停药会导致临床恶化。应监测血压，在开始治疗后1 ～ 2周检查血钾和肾功能，并每个月定期复查生化指标，尤其是低血压、低钠血症、糖尿病、氮质血症、补钾治疗的患者。目前已有证据表明 ：ACEI治疗慢性收缩性心衰是一类药物的效应。在已完成的临床试验中，几种不同的ACEI并未显示对心衰患者的存活率和症状改善有所不同。 在临床试验中， ACEI剂量并非由患者的治疗反应决定的，而是增加至预定的目标剂量。在临床实践中，可根据每例患者的具体情况而定，临床医师应使用在临床试验中被证明可以减少心血管事件的目标剂量，如不能耐受，也可使用中等剂量或患者能够耐受的最大剂量。临床较常见的错误是剂量偏小，即给予起始剂量后不再递增。更重要的是，切忌因不能达到ACEI的目标剂量而推迟β受体阻滞剂的使用。ACEI和β受体阻滞剂应尽早联合使用，再根据临床情况的变化分别调整各自的剂量。避免患者自行停药，应向其强调使用ACEI的目的，说明症状改善多于几周内，药物的可能不良反应（如头晕、低血压、咳嗽），避免服用非甾体抗炎药和高钾饮食。
不良反应
1）肾功能恶化 ：心衰患者常合并肾功能不全。当肾灌注减少时， GFR依赖于AngⅡ介导的出球小动脉收缩，使用ACEI后可引起肾灌注下降，使肾功能恶化，尤其是重度心衰（NYHA心功能分级Ⅳ级）和低钠血症患者。起始治疗后1 ～ 2周内应监测患者肾功能，并定期复查。ACEI治疗初期，肌酐水平可有一定程度的增高，如肌酐水平增高＜ 30%，不需特殊处理，但应加强监测 ；如肌酐水平增高＞30%，应减量 ；若肌酐水平升高＞ 50%或＞ 310μmol/L（3.5 mg/dl）[或eGFR＜ 20 ml/ （min·1.73m2）]，应停用。大多数患者停药后肌酐水平趋于稳定或降至治疗前水平。避免使用肾毒性药物如非甾体抗炎药。如无淤血表现，可减少利尿剂剂量。
2）高血钾 ：使用ACEI可能发生高钾血症，肾功能恶化、补钾、联用保钾利尿剂、合并糖尿病患者易发生高钾血症。用药后1周应复查血钾，并定期监测，如血钾浓度＞ 5.5 mmol/L，应停用ACEI。血钾浓度＞ 6.0 mmol/L时，应采取降低血钾的措施，如口服钾结合剂。ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用时，应同时使用袢利尿剂。通常使用ACEI时不应同时加用钾盐，除非存在低钾血症。
3）低血压 ：很常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。无症状性低血压通常无须任何改变，首次剂量给药如出现症状性低血压，重复给予同样剂量时不一定再出现症状。症状性低血压的处理方法 ：①调整或停用其他有降压作用的药物，如硝酸酯类药物、 CCB或其他血管扩张剂 ；②如无液体潴留，考虑利尿剂减量或暂时停用 ；③减少ACEI剂量；④严重低钠血症患者（血钠浓度＜ 130 mmol/L）可酌情增加食盐摄入。
4）咳嗽 ：ACEI引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的几个月内，停药后咳嗽消失，再次使用后干咳重现，高度提示ACEI是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重可耐受者，应鼓励继续使用ACEI ；如持续咳嗽，影响正常生活及睡眠，可考虑停用ACEI，并改用ARB。需注意排除其他原因如吸烟、肺部淤血所致的咳嗽。
5）血管性水肿 ：血管性水肿较为罕见（发生率＜ 1%），但可出现声带甚至喉头水肿等致命情况，多见于首次用药或治疗最初24 h内，应予注意；发生血管性水肿患者终生禁用ACEI。
ARB
ARB可阻断AngⅡ与AngⅡ的1型受体（AngⅡ type 1 receptor， AT1）结合，从而阻断或改善因AT1过度兴奋导致的诸多不良作用。ARB在血流动力学方面的作用与ACEI类似，可以降低肺毛细血管楔压及平均肺动脉压，减轻全身血管阻力，降低前负荷，增加心排血量。应用ARB治疗慢性心衰的临床试验，如ELITEⅡ、 OPTIMAL、CHARM-alternative、 Val-HeFT及CHARM-Added试验等，证实此类药物有效。在未使用ACEI治疗的慢性心衰患者中，其中包括不能耐受ACEI的患者， ARB在降低心衰病死率和发病率方面的效果与ACEI相同。其中坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦有效降低病死率和病残率的相关证据最为充分。HEAAL研究显示大剂量氯沙坦（150 mg）降低住院危险性的作用优于小剂量（50 mg）。
（1） 适应证 ：推荐用于不能耐受ACEI的HFrEF患者（Ⅰ类， A级）；对于因其他适应证已服用ARB的患者，如果随后发生HFrEF，可继续使用ARB（Ⅱ a类， A级）。
（2）禁忌证 ：除血管神经性水肿外，其余同ACEI。
（ 3）制剂和剂量见表9。 应用方法与不良反应监测： 从小剂量开始，逐步将剂量增至推荐的目标剂量或可耐受的最大剂量（见表9）。开始应用及调整剂量后1 ～ 2周内，应监测血压（包括不同体位血压）、肾功能及血钾。不良反应包括低血压、肾功能恶化及高血钾等，极少数患者会发生血管性水肿。
ARNI
ARNI具有ARB和脑啡肽酶抑制剂的作用。脑啡肽酶是一种中性内肽酶，降解几种内源性血管活性肽，包括利钠肽、缓激肽及肾上腺髓质素。脑啡肽酶抑制剂可升高这些内源性血管活性肽的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留及心脏重构。ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠片，临床试验代号为LCZ696（诺欣妥，Entresto）。沙库巴曲缬沙坦钠的化学结构包含缬沙坦部分及脑啡肽酶前体抑制剂AHU377部分，二者以1 ︰ 1的比例通过化学反应连接在一起共同发挥药理作用。沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦较单用缬沙坦有更好的生物利用度。在50 mg和100 mg的沙库巴曲缬沙坦中有26 mg和51 mg的缬沙坦，相当于单用40 mg、 80 mg缬沙坦。沙库巴曲及其代谢物和缬沙坦的稳态浓度在3 d内达到。
PARADIGM-HF试验纳入了8442例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、 LVEF ＜ 40%（在试验1年后被修改为≤ 35%）的HFrEF患者，所有患者都接受了稳定剂量的β受体阻滞剂和ACEI（或ARB）至少4周，随机接受沙库巴曲缬沙坦钠及依那普利治疗，中位随访时间为27个月。结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点（心血管死亡和心衰住院）风险降低20%，包括心源性猝死减少20%。
（ 1）适应证 ：对于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步降低心衰的发病率及病死率（Ⅰ类， B级）。
（ 2）禁忌证 ：①有血管神经性水肿病史 ；②双侧肾动脉严重狭窄 ；③妊娠期和哺乳期女性 ；④重度肝损害（肝功能Child-Pugh分级C级）、胆汁性肝硬化及胆汁淤积 ；⑤已知对ARB或ARNI过敏。下 列 情 况 者 须 慎 用 ：① 血 肌 酐 水 平 ＞ 221μmol/L（ 2.5 mg/dl）或eGFR ＜ 30 ml/ （ min·1.73m2）；②血钾浓度＞ 5.4 mmol/L ；③症状性低血压（收缩压＜ 95 mmHg）。
应用方法 ：
患者由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，并于停用ACEI 36 h后才可开
始应用ARNI，因脑啡肽酶抑制剂和ACEI联用会增加血管性水肿的风险。由小剂量开始，每2 ～ 4周剂量加倍，逐渐滴定至目标剂量（见表9）。中度肝
损伤（肝功能Child-Pugh分级B级）、 ≥ 75岁患者起始剂量要小。起始治疗和剂量调整后应监测血压、肾功能、血钾。如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压≤ 95 mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时减量或停用。使用ARNI治疗心衰时，由于BNP是脑啡肽酶的作用底物，脑啡肽酶抑制剂使BNP降解减少， BNP水平也会升高，检测的BNP水平反映的是药物的代谢活动和心功能的双重结果，而NT-proBNP并不受影响，可以真实反映患者的心衰严重程度和辅助预后评估。在未使用ACEI或ARB的有症状HFrEF患者中，如血压能够耐受，首选ARNI也有效，但缺乏
循证医学证据支持，因此从药物安全性方面考虑，临床应用需审慎。由于ARNI与ACEI合用时存在血管性水肿的潜在风险，因此禁止两药合用 ；因本品具有拮抗AngⅡ受体的活性，故不应与ARB合用。
不良反应 ： 主要是低血压、肾功能恶化、高钾血症、血管神经性水肿。相关处理措施同ACEI。
1）低血压 ：ARNI可降低血压并可能导致症状性低血压。RAAS被激活的患者（如血容量不足或电解质不足、正接受高剂量利尿剂治疗的患者）风险更大。PARADIGM-HF研究中， 18%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和12%的依那普利治疗患者报告了低血压，两个治疗组大约1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。为避免严重低血压发生，在给予沙库巴曲缬沙坦之前应纠正血容量不足或电解质不足，或以较低剂量开始给药。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用降压药的剂量，分析导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则减少沙库巴曲缬沙坦剂量或暂停使用。
2）肾功能恶化 ：在PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组均有5%的患者报告了肾衰竭不良事件。与ACEI和ARB类似，在部分严重充血性心衰患者中（肾功能依赖于RAAS活性），使用沙库巴曲缬沙坦可能导致肾功能恶化，引起少尿、氮质血症、急性肾衰竭。应密切监测血肌酐，根据血肌酐升高的水平停药或减少剂量。沙库巴曲缬沙坦可能会增加双侧或单侧肾动脉狭窄患者的血尿素氮和血肌酐水平。
3） 高钾血症 ：由于作用于RAAS，应用沙库巴曲缬沙坦治疗时可能发生高钾血症。在PARADIGM-HF研究中， 12%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和14%的依那普利治疗患者发生了高钾血症，应定期监测血清钾浓度并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要减少剂量或暂停给药。
4） 血管性水肿 ：在PARADIGM-HF研究中， 0.5%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和0.2%的依那普利治疗患者发生了血管性水肿。如果发生血管性水肿，应立即停用，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用沙库巴曲缬沙坦。对于局限于面部和唇部的血管性水肿患者，一般无须治疗即可缓解，应用抗组胺药有助于缓解症状。伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，应给予适当治疗，如皮下注射肾上腺素溶液1 ︰ 1000（ 0.3 ～ 0.5 ml）并采取必要措施以确保患者气道通畅。有血管性水肿既往史的患者，应用沙库巴曲缬沙坦时血管性水肿风险可能增加。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往史的患者不应使用沙库巴曲缬沙坦。
药物相互作用
1）他汀类药物 ：体外研究显示，沙库巴曲具有抑制有机阴离子转运多肽1B1（ organic anion transporting polypeptide 1B1， OATP1B1）和有机阴离子转运多肽1B3（ organic anion transporting polypeptide 1B3， OATP1B3）的作用，因此沙库巴曲缬沙坦可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物（如他汀类药物）的全身暴露量。合用沙库巴曲缬沙坦时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至2倍， AUC最高增加至1.3倍。因此合用他汀类药物时应谨慎。
2）西地那非 ：与沙库巴曲缬沙坦单独给药相比，高血压患者在沙库巴曲缬沙坦达到稳态时加用西地那非可出现更明显的血压降低。因此，应用沙库巴曲缬沙坦的患者在开始应用西地那非或其他磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂（ phosphodiesterase type 5inhibitor， PDE-5I）时应谨慎。
3）钾 ：在合用保钾利尿剂（如氨苯蝶啶、阿米洛利）、醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯、依普利酮）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾和血肌酐水平升高。
4）非甾体抗炎药 ：包括选择性COX-2抑制剂，在老年、血容量不足（包括应用利尿剂治疗）或肾功能损害患者中，沙库巴曲缬沙坦联合非甾体抗炎药时可能加重肾功能损害风险，导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾衰竭。因此，建议合用沙库巴曲缬沙坦和非甾体抗炎药的患者在开始治疗或调整治疗时监测肾功能。
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