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作为靶向VEGFR的抗血管生成药物，Ramucirumab近期喜讯不断。2019年5月，基于REACH-2结果，Ramucirumab获美国FDA批准用于甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/ml的索拉非尼经治肝细胞癌患者，这是生物标志物驱动疗法首次获得FDA批准用于肝细胞癌。6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，RELAY研究首次公布结果，Ramucirumab联合厄洛替尼用于EGFR阳性的非小细胞肺癌，协同效应获验证。【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授与浙江省肿瘤医院的邵国良教授，就Ramucirumab在肝癌和肺癌领域的新成果做一专访。 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任 Ramucirumab联合厄洛替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌，协同作用不负众望 Ramucirumab联合厄洛替尼所取得的结果令人鼓舞 周彩存教授：RELAY研究在今年ASCO年会上首次公布，取得很好的结果，该研究再次验证了一个概念，即EGFR-TKI联合抗血管生成治疗具有协同作用。对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，靶向治疗非常重要，但接受第一代EGFR-TKI治疗的患者，在9~13个月左右会出现疾病进展，既往对于如何延缓耐药的发生进行了很多尝试。RELAY研究采用Ramucirumab联合厄洛替尼，无进展生存期（PFS）延长了7个月，从12.4个月延长到19.4个月，这是很大幅度的提高，降低41%的疾病进展或死亡风险。众所周知，FLAURA研究中奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月，而RELAY研究达到19.4个月，延长了0.5个月。 同时从耐药机制上，我们看到，厄洛替尼联合或者不联合Ramucirumab，两组T790M突变的发生率基本一致，也就是说两组患者在治疗失败后使用第三代靶向药物的机会是一样的。奥希替尼二线治疗有10个月左右的PFS，通过这样一个治疗模式，可以取得接近30个月的PFS，因此Ramucirumab联合厄洛替尼，耐药后T790M突变阳性的患者使用奥希替尼，应该来讲是目前最好的治疗选择。 RELAY研究除了观察到PFS的改善，还看到了疾病控制率（DCR）的显著提高，肿瘤缩小的幅度明显加大，综合这些数据，充分的说明，Ramucirumab与厄洛替尼具有很好的协同作用。除了疗效，安全性也是大家非常关注的，RELAY研究显示，其安全性与贝伐珠单抗联合厄洛替尼相似，主要不良反应为高血压、蛋白尿。对临床医生而言，高血压、蛋白尿的处理相对而言已经非常得心应手。综上所述，RELAY研究所取得的数据，足够令人鼓舞。 期待Ramucirumab单抗联合厄洛替尼在中国患者中的探索 周彩存教授：RELAY研究已经取得很好的结果，但Ramucirumab尚未在国内上市，因此未来希望礼来公司能在国内注册相似的临床研究，以便将这一好的组合疗法带给中国患者。同时目前EGFR-TKI有第一代、第二代和第三代，第三代TKI联合Ramucirumab的疗效是否会更好呢？单用第三代TKI的中位PFS已经达到18.9个月，奥希替尼联合Ramucirumab能不能达到40个月的PFS？如果患者能够取得40个月的PFS，那么5年生存率基本上可以达到80～90%，这是我们所期望看到的。 此外，目前来讲并不是所有的患者都需要双药联合，那么哪些患者适合采用双药联合呢？这也是我们今后需要探索的。那些伴有共存突变的患者，如EGFR突变伴TP53突变的患者，肿瘤负荷比较大的患者，肿瘤异质性比较大的患者，是否更适合联合治疗，我们并不清楚。希望RELAY研究未来能够进行一个亚组分析，为临床用药指明方向。最后，Ramucirumab联合厄洛替尼和贝伐珠单抗联合厄洛替尼，这2个方案的疗效孰优孰劣，能否通过临床试验进行对比，选择一个疗效更优、更适用于临床的方案，这也是我们所期待的。 EGFR-TKI联合治疗是趋势，但仍有需要探索回答的问题 周彩存教授：就目前而言，临床上对于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，很多专家会选择TKI单药治疗，联合用药只要安全性可控，患者使用方便，疗效确切，应该也会成为趋势。目前我们所期待的是，联合治疗带来的显著地PFS获益，最终能否带来OS（总生存期）的获益，如果能够改善OS，双药联合肯定会成为标准治疗。其次，我们需要探寻能够从联合用药中获益的群体，这需要今后进行更多的研究。 Ramucirumab最大的优势在于其能应用于肺鳞癌的治疗 周彩存教授：相比于其他抗血管生成药物，Ramucirumab最大的优势在于它能够应用于肺鳞癌患者，而众所周知，贝伐珠单抗是不能用于肺鳞癌的。既往在晚期非小细胞肺癌二线治疗中进行的一项Ⅲ期临床研究显示，Ramucirumab联合多西他赛对照安慰剂联合多西他赛，在肺鳞癌患者中也观察到PFS的改善，同时看到一定程度的OS获益，这也说明Ramucirumab的安全性，尤其是在抗血管生成方面的安全性比贝伐珠单抗要更好。同样适用于肺鳞癌患者是Ramucirumab最大的一个优势。 浙江省肿瘤医院副院长 Ramucirumab获批肝细胞癌二线治疗适应证，开创肝癌生物标志物驱动疗法之先河 Ramucirumab获批肝细胞癌二线治疗适应证，为AFP≥400 ng/ml患者带来新选择 邵国良教授：今年5月，美国FDA批准Ramucirumab用于AFP≥400 ng/ml的肝细胞癌的二线治疗，这是生物标志物驱动疗法首次获得FDA批准用于肝细胞癌。此前，美国的NCCN指南和中国的《CSCO原发性肝癌诊疗指南》已将Ramucirumab作为AFP≥400 ng/ml肝细胞癌患者的二线治疗推荐，为临床医生提供了明确的治疗指导。 Ramucirumab是抗血管生成药物，主要作用于VEGFR。自2008年索拉非尼进入肝癌临床以来，其他靶向药物如瑞戈非尼、仑伐替尼，以及免疫抑制剂PD-1单抗相继问世，用于肝癌治疗均取得了一定的疗效，有效率相对有限，介于10%~20%，肝癌的治疗需求远未被满足。 Ramucirumab获批肝癌二线治疗适应证是基于REACH-2研究，该研究是第一个在基于分子生物标志物筛选的肝细胞癌患者人群中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，Ramucirumab用于AFP≥400 ng/ml的肝细胞癌得出了非常好的结果。 REACH-2研究：Ramucirumab二线治疗AFP≥400 ng/ml的肝细胞癌OS显著获益 邵国良教授：REACH-2研究的开展其实是基于REACH研究的结果。在先前的REACH研究中，Ramucirumab用于肝细胞癌的二线治疗未能在意向性治疗人群中带来总生存（OS）的显著获益，但进一步的亚组分析发现，基线AFP≥400 ng/ml 的患者OS显著获益（HR 0.674，P=0.006）。基于此，研究者又开展了此项REACH-2研究，旨在确认Ramucirumab对于基线AFP≥400 ng/ml患者的生存获益。 REACH-2入组的患者均为基线AFP≥400 ng/ml，BCLC B和C级，Child-Pugh A级，ECOG PS评分为0~1分，既往均接受过索达非尼治疗。入组患者随机接受Ramucirumab（n=197）或安慰剂（n=95）治疗。结果显示，Ramucirumab组的中位OS显著优于安慰剂组，分别为8.5个月和7.3个月（HR 0.710，P=0.0199）。亚组分析显示，除了女性患者群，其他所有亚组的OS结果都以Ramucirumab更优，无进展生存（PFS）在各亚组也是Ramucirumab优于安慰剂。两组的客观缓解率（ORR）无显著差异，但Ramucirumab组的疾病控制率（DCR）显著更高，分别是59.9%和38.9%（P=0.0006）。另外从安全性上考虑，Ramucirumab的耐受性良好。从该研究的结果可见，Ramucirumab对于基线AFP≥400 ng/ml的索拉非尼经治患者，是一个非常好的一个选择。 Ramucirumab安全性优势凸显 邵国良教授：当前，肝癌的系统性治疗药物主要包括靶向药物和免疫治疗药物，因作用机制而副作用各有不同。索拉非尼和瑞戈非尼是多靶点抑制剂，Ramucirumab主要作用于VEGFR，免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗通过解除免疫抑制增强免疫活性。Ramucirumab的作用靶点比较单一，较多靶点药物副作用小，这是它突出的优点。免疫制剂是把双刃剑，因激活机体的免疫系统而抗击肿瘤，同时也会因免疫激活而对全身各个脏器产生损害，有些免疫相关事件如免疫性肺炎、免疫性心肌炎可以致死，当然这些事件的发生率很低。Ramucirumab在保证疗效的同时，不良反应较轻，是适应人群的优先选择。 Ramucirumab在我国肝癌治疗中的未来前景，值得期待 邵国良教授：中国是肝癌大国，发病例数约占全世界的55%。我国人群中，绝大部分肝癌是在乙型肝炎、肝硬化基础上发展而来，与欧美国家肝癌的发生背景不同，治疗上比较困难。在治疗上，早期患者以外科手术为主，中期患者主要采用介入治疗。无论是手术还是介入治疗水平，我国在世界上均处于领先地位。但有大量的患者就诊时已是晚期，失去了手术和介入的机会，这部分患者的治疗选择非常有限。靶向治疗和免疫治疗为晚期患者带来了10%~20%的有效率，治疗效果仍未满足临床需求，这提示或许需要高选择地筛选获益人群。REACH-2研究显示Ramucirumab对于基线AFP≥400 ng/ml患者OS获益明显，我认为在靶向治疗药物的选择上，对于索拉非尼治疗失败的高AFP患者，应优先考虑Ramucirumab。此外，Ramucirumab与免疫治疗联合使用是否会取得协同作用，也值得探索。RESORCE研究中，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗肝细胞癌获得了非常好的效果，患者中位OS达26个月。索拉非尼治疗失败后序贯Ramucirumab，是否会比序贯其他靶向药物更有效，值得期待。将来，随着更多研究的进展，Ramucirumab或许可以前推至肝癌的一线治疗。 |
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