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“在常规冠脉造影检查中，大约有25％~30％的患者可以见到慢性完全闭塞（Chronic Total Occlusion, CTO）。尽管目前CTO介入治疗进展迅猛，新技术新理念不断推出，但目前关于CTO治疗相关的循证医学证据并不充分，使得许多CTO的治疗仍然需要摸着石头过河。从2018年开始，我们将为大家带来所有CTO的相关进展并予以点评，帮助大家了解更多的治疗策略，寻找研究方向。”
目录
CTO治疗与预后
1. J－CTO和PROGRESS CTO评分在预测冠脉CTO患者介入治疗的成功率和远期预后方面的表现
2. 新一代药物洗脱支架治疗CTO：围术期心肌梗死和长期预后
CTO介入进展
1. 病例报告：CTO患者逆行PCI后导丝折断
2. 病例报告：Side－Base技术治疗CTO
CTO影像进展
冠脉造影结果不确定时，CTA对于前降支CABG可行性的预测
CTO基础研究
多效生长因子水平与冠脉侧支循环的形成
CTO治疗与预后
1. J－CTO和PROGRESS CTO评分在预测冠脉CTO患者介入治疗的成功率和远期预后方面的表现
文献来源：Forouzandeh F, Suh J, Stahl E, et al. Performance of J－CTO and PROGRESS CTO Scores in Predicting Angiographic Success and Long－term Outcomes of Percutaneous Coronary Interventions for Chronic Total Occlusions[J]. The American journal of cardiology, 2017.
研究内容：该研究纳入了2012年1月－2015年8月期间入住美国Emory大学2所附属医院的249名临床资料完整的冠脉CTO患者，用以评价J－CTO（日本多中心CTO注册研究评分）和PROGRESS CTO（全球CTO介入注册研究评分）两个造影下评分系统的对于PCI成功率和远期预后的影响，平均随访时间19.8±13.1个月。
J－CTO评分包括5项：①近端纤维帽圆钝；②迂曲角度＞45°；③闭塞段长度＞20 mm；④CTO中出现钙化；⑤前次PCI尝试失败。PROGRESS－CTO评分包括4项：①近端纤维帽模糊；②缺乏可用于介入治疗的侧支；③血管迂曲；④LCX的CTO。
CTO的PCI成功定义为恢复前向3级血流，并在介入后狭窄＜30％。预后的终点定义为发生任何MACE事件，包括：心血管或未知原因死亡，AMI，靶血管的再次PCI或CABG。
从2012年至2015年，该研究中CTO治疗成功率从74.5％增加到了85.7％，249名CTO患者中共计191名成功进行了至少1支血管的治疗。随访期间51名患者（20.5％）出现了MACE事件，其中9名心血管死亡，6名未知原因死亡，4名AMI，25名靶血管PCI，7名靶血管CABG。
研究发现，无论是J－CTO（1.7±1.0 vs. 2.3±0.9，p ＜ 0.001），还是PROGRESS CTO（1.2±0.8 vs. 1.7±0.8，p ＜ 0.001），成功PCI的患者评分均较PCI失败者低。经过多因素分析后发现，多支血管狭窄＞50％（O R = 5.08，95％ CI = 1.47－17.57）、无IVUS引导（O R = 2.28，95％ CI = 1.03－5.04）和≥3的J－CTO评分（O R = 2.22，95％ CI = 1.13－4.35）是独立危险因素，而≥3的PROGRESS CTO评分尽管并不显著，但仍然显示出了这一趋势（O R = 2.26 ，95％ CI = 0.82－6.21）。3年累积无MACE生存率，PCI成功者显著高于PCI失败者（77.5±3.9％ vs. 60.7±7.6％，log－rank p = 0.02）。J－CTO和PROGRESS CTO评分每增加1分，就会导致3年MACE发生率分别提高32％（p = 0.05）和43％（p = 0.02）。经过多因素分析后发现，≥3的PROGRESS－CTO评分（HR = 2.76，95％ CI = 1.23－6.16，p = 0.01）、外周血管病史（HR = 2.21，95％ CI = 1.14－4.26，p = 0.02）、男性（HR = 2.21，95％ CI = 1.05－4.68，p = 0.04）是长期MACE的独立危险因素。另外，两个评分系统都可以预测1年MACE发生率，如果在两个系统内加入性别和外周血管病史的话，对于1年MACE的预测更佳。（见下图）
评价：尽管CTO再通是否改善患者的预后仍存争议，但开通CTO病变可以改善缺血症状和左心室收缩功能，预防心室重塑以及降低心律失常风险，这些获益在诸多观察性研究和荟萃分析中已经得到验证。目前在预测冠脉CTO患者PCI成功率我们可以应用现有的评分系统进行评估，但远期预后方面仍然缺乏经验，这项研究中的J－CTO和PROGRESS CTO评分可以为我们提供一种思路。在之前的研究中已经发现J－CTO评分可以预测导丝在30分钟内通过的成功率，而PROGRESS CTO评分则可以帮助决定顺行还是逆行策略。这篇文章开创性地提出了在J－CTO和PROGRESS CTO中加入性别与外周血管病史，可以更好地预测1年MACE发生率。
在这项研究中，高J－CTO评分可以预测手术成功率，但PROGRESS CTO评分尽管趋势明显，但统计上却不显著。这主要与两项评分中所涉及不同参数有关（见下表）。近期研究证实，钙化是CTO失败极强的预测因素。因此，对于手术即刻成功的预测，J－CTO似乎更为合适。
而值得注意的是，尽管J－CTO评分和PROGRESS CTO评分都可以预测1年MACE风险，但本研究发现的PROGRESS CTO评分≥3分者，在经过多因素校正后相对评分≤2者仍然有着3倍的长期MACE发生率，而J－CTO评分在多因素回归分析中则不再显著，说明了这两者还是存在着不同，在预测1年MACE方面，PROGRESS CTO可能要比J－CTO更好。两者的区别在于PROGRESS CTO加入了可用于介入治疗的侧支缺乏以及和LCX的因素。可用于介入治疗的侧支循环缺乏可能会导致围手术期血管并发症的发生并且缺乏对未来心肌缺血的潜在保护，而LCX一直是介入治疗的难点，可能会导致手术失败率和并发症发生风险的升高。
然而不容忽视的是，本研究的样本量较小，因而也很难评估同样是成功进行PCI，不同评分人群的预后究竟有什么不同。但尽管如此，本项研究还是为我们提供了对于CTO－PCI长期预后的评分系统，帮助我们更好的评估围术期风险和进行更为合理的临床决策。当然我们也希望未来能在设计更为合理的大规模临床研究中进一步验证上述评分系统的预测价值。
2. 新一代药物洗脱支架治疗CTO：围术期心肌梗死和长期预后
文献来源： Kim, J. H., B. K. Kim, S. Kim, C. M. Ahn, J. S. Kim, Y. G. Ko, D. Choi, M. K. Hong and Y. Jang. Incidence, predicting factors, and clinical outcomes of periprocedural myocardial infarction after percutaneous coronary intervention for chronic total occlusion in the era of new－generation drug－eluting stents.[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2017.
研究内容：该研究共纳入了2012－2015年入住韩国延世大学医院的连续337名接受新一代药物洗脱支架PCI的CTO患者。排除标准包括使用第一代药物洗脱支架、进行了非CTO的PCI、急性冠脉综合征、在研究截至时植入时间小于3个月、没有检测心肌酶。研究对象根据是否发生围术期心肌梗死分为两组。
研究的主要终点是：①PCI术后发生围术期心肌梗死（PMI）；②随访期间发生主要不良心脑血管事件（MACCE）：心肌梗死、心源性死亡、支架内血栓、脑血管意外。随访中位时间29.6个月。
PMI定义为术后CK－MB升高≥3倍正常上限（当然这是在排除了ACS患者的情况下，否则会用其它标准）。所有的未知原因死亡都归入了心源性死亡。
在所有337名患者中，共23名（6.8％）发生了PMI。PMI的独立危险因素有：既往CABG手术史（O R =0.01）。
PMI组无论MACCE（HR = 4.03，95％ CI = 1.31－12.37; P = 0.008）、MACE（HR = 5.20，95％ CI = 1.63－16.59，P = 0.002)、心源性死亡（HR = 13.33，95％ CI = 1.87－94.66，P = 0.001）、心肌梗死（1 vs. 0，P ＜ 0.001）或支架内血栓（HR = 13.52，95％ CI = 0.84－216.17，P = 0.015）的发生率都明显高于非PMI组。在多因素回归中，PMI仍与MACCE相关（HR = 4.26，95％CI = 1.35－13.43，P = 0.01）。就算使用其它的PMI诊断标准（比如升高5倍或者10倍正常上限），PMI仍与MACCE的发生正相关，而且术后CK－MB上升的幅度越高，越容易发生MACCE。
评价：在这个研究中，CTO－PCI发生PMI的比例是6.8％，比既往研究略低，这之中可能有研究对象选择的问题（这个研究将ACS的患者排除在外），另外新一代药物洗脱支架的技术功不可没。
其它PMI的危险因素还有既往CABG史（可能存在多支血管病变），J－CTO评分≥3（上一篇文章刚提到过，J－CTO评分高会大大增加PCI的难度），分支闭塞（很好理解，这就是CTO发生PMI最常见的原因），手术时间长（更高的血栓风险，更难的操作技术）。
这个研究认为PMI会影响CTO患者的心脑血管预后，但目前PMI是否会影响CTO患者的预后众说纷纭，各有数个研究支持。其实就算是非CTO患者PCI导致的PMI是否会影响预后，目前也仍存在争论。有些事情看似显然却不一定，这正是循证医学的魅力所在。还有就是目前PCI围术期心梗研究经常会使用不同的标准，急需统一。另外,值得注意的是,如果CTO－PCI围术期心肌梗死确与远期心血管不良事件相关, 我们可能还需要谨慎考虑手术策略，对于更容易出现分支闭塞从而增加PMI的手术方式需要慎重选择。
CTO介入进展
1. 病例报告：CTO患者逆行PCI后导丝折断
文献来源：Baumann S, Rupp D, Becher T, et al. Retrieval of a fractured angioplasty guidewire after percutaneous retrograde revascularization of coronary chronic total occlusion.[J]. Coronary Artery Disease, 2017.
病例：61岁患者，稳定型心绞痛CCS Ⅲ级，冠脉造影证实右冠状动脉近端CTO，前降支与右冠状动脉远端侧支循环形成，在德国Mannheim的一家医院进行逆行PCI的尝试，但复杂的路径导致导丝在钙化严重的血管中缠绕、扭曲，最终导致断裂在血管里。
断裂的导丝
在上图中我们除了可以看见残留在前降支与右冠状动脉中的导丝外，甚至还可以看到一大段导丝残留在主动脉内。这可如何是好？作者在前降支打开一个球囊固定住断裂导丝，并使用直径为20 mm的“套圈”套住断裂导丝，将其成功拖拽出。然而，仍然有一部分导丝残留在了前降支与右冠状动脉的侧支循环中。患者出院后双联抗血小板治疗，随访6个月内无不适。
所用“套圈”
仍残留的导丝
评价：目前随着CTO介入治疗的成熟，越来越多复杂的CTO－PCI得以进行。但是由于CTO血管的迂曲、钙化，尤其是在逆行CTO－PCI中，导丝断裂的事件也越来越多。根据目前的数据，大约0.08％的冠脉介入操作中会发生导丝残留在体内。
取出导丝有介入与手术两种方法，不过介入的方法肯定是首选。这个病例报告里的“套圈“法比较常用，没有“套圈”的话也可以尝试置入另外两根导丝，将断裂的导丝缠住并拖拽出来。另外，如果断裂片段很小，也可以使用支架将导丝碎片覆盖，防止移位和形成血栓。但如果出现断裂的导丝刺破冠状动脉导致心包压塞，那么可能就要进行紧急开胸手术了。如果碎片很小，其实很少造成不良后果，因此在这个案例中，最后选择了双联抗血小板治疗。2015年的一篇综述里总结到，导丝断裂大约35％进行了介入治疗，29％进行了手术治疗，35％保守治疗。
2. 病例报告：Side－Base技术治疗CTO
文献来源： Roy, J., J. Hill and J. C. Spratt. The 'side－BASE technique': Combined side branch anchor balloon and balloon assisted sub－intimal entry toresolve ambiguous proximal cap chronic total occlusions.[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2017.
图示Side－Base技术
病例1：54岁男性，稳定型心绞痛CCS Ⅱ级，心脏负荷MRI显示下壁严重缺血，冠脉造影证实右冠脉近段CTO。由于CTO近端纤维帽模糊，因此正向通过可能存在困难；而侧支循环发育欠佳，又否决了逆行通过。因此，可能的方法只有先进入CTO处内膜下层，再绕过CTO后“钻”出来这一种方法了（antegrade dissection re－entry, ADR）。但由于CTO处恰好与血管分叉相邻，导丝和导管总会进入侧面的的分支血管。因此在这里使用了Side－Base技术，通过将球囊放入分支血管，避免导丝与导管“跑偏”，同时在导丝进入血管内膜下时给予固定，成功地打通了CTO。随访6个月，未发生心绞痛。
病例1的CTO与分支
病例2：62岁男性，不稳定型心绞痛、呼吸急促1年余，负荷超声心动图显示左室前壁运动不良，冠脉造影确定左前降支CTO，临近有一小对角支。由于分支的存在，ADR方法再次失效。不得已，使出Side－Base方法，成功打通LAD。随访1年，心绞痛、呼吸急促消失。
病例2的CTO与分支
评价：在CTO病变中，近端纤维帽模糊明显增加手术难度，如果闭塞近端同时存在分支血管困难程度则会进一步提高。无论是前向导丝升级技术（Antegrade wire escalation）还是前向撕裂再入技术(ADR)，前向导丝穿透近端纤维帽都是最起始也是非常重要的一步。在上述情况下，既往曾有研究采用所谓“Move the cap”技术，在近端纤维帽的更近端穿刺入内膜下，最终采用ADR策略完成手术，尽管可能提高手术效率，但非常容易丢失近段大分支，从而引起围术期心肌梗死的发生。而在这篇文章中，所介绍的S－Base技术中，既增加了整个系统的支撑力和稳定性、提高了导丝的穿刺能力，又最大程度地避免了近端大分支闭塞的风险，在提高效率的同时，兼顾了安全性；同时对于ADR困难的病例（比如远端血管条件差），这项技术同样可以作为逆向撕裂再入（Retrograde dissection re－entry, RDR）的重要准备工作；当然，这项技术能否在临床工作中广泛应用，已经是否对于reverse－CART以及前向导丝升级同样提供保护，需要进一步的研究来尝试和证实。
CTO影像进展
冠脉造影结果不确定时，CTA对于前降支CABG可行性的预测
文献来源：Abazid R M, Smettei O A, Khalaf H H, et al. The Role of Computed Tomographic Angiography in Predicting Left Anterior Descending Artery Graftability When Catheter Angiography is Inconclusive.[J]. Journal of Cardiovascular Computed Tomography, 2016, 10(2):e7－e7.
研究内容：该研究共纳入了2008年6月－2011年10月入住沙特一家大型三级医院的连续31名冠脉造影证实前降支近端CTO且远端血流受阻的患者。排除标准包括前降支供血区域梗死、严重肾功能不全和心房颤动。
所有的患者都进行了64排CTA来计算前降支CTO远端最大直径和是否存在额外狭窄。如果前降支CTO远端最大直径≥1.5 mm且没有额外影响血流的狭窄，则定义为可CABG；相反，如果远端最大直径＜1.5 mm或远端存在影响血流的狭窄，则定义为不可CABG。两组除不可CABG组年龄较大外（45±4 vs. 59±10，P=0.001），其他临床特征无明显差异。
7名可CABG患者接受了体外循环下的左胸廓内动脉－前降支CABG，并在术中测量吻合口处前降支直径。24名不可CABG患者接受非前降支的PCI治疗和药物治疗。
在7名可CABG患者中，CTA测量的前降支远端最大直径与术中测量的前降支吻合口直径无显著差异（1.55±0.3 vs. 1.5±0.3 mm，P=0.21）。在术后6个月的随访中，可CABG组的LVEF要明显优于不可CABG组（41％±6％ vs. 34％±8％，P= 0.01），尽管在术前两组的LVEF并没有显著差异（33％±4％ vs. 34％±6％，P= 0.2）。
评价：对于CTO患者CABG的可行性，尽管冠脉造影是冠心病诊断的“金标准”，但仍存在一些局限（诸如侧支发育不良以及远端血管废用性萎缩等）。因此，CTA是观察患者CTO远端情况的重要工具，更加全面的评估远端血管的大小和病变情况；在这个研究中便有大约四分之一的患者根据CTA的判断进行了CABG手术，并在术后获得了LVEF值的改善，表明CTA指导的CABG术的确让部分CTO患者获益。
同时，这个研究也发现了随着年龄的增加，CTO远端的情况会更加不乐观，CABG的可能性也随之降低，与我们的直觉是一致的。
但这个研究也存在不少缺陷，比如没有进行双重冠脉造影；CTA中没有评估侧支循环情况；没有在CTA上进行钙化积分；入选的患者普遍LVEF偏低，无法代表全部CTO患者等。相信随着经验和研究的积累，冠脉造影和CTA的结合能够对于拟行CABG患者进行更加有效的评估，指导手术安全进行，改善患者的长期预后。
CTO基础研究
多效生长因子水平与冠脉侧支循环的形成
文献来源：Türker P D, Duyuler S, Gök M, et al. Pleiotrophin levels are associated with improved coronary collateral circulation[J]. Coronary artery disease, 2017.
研究内容：该研究共纳入2014年5月－2016年9月期间入住土耳其安卡拉Numune医院88名连续的稳定型冠心病且CAG证实存在至少一支大血管CTO的患者，将患者的冠脉侧支循环利用Rentrop分级，研究不同侧支循环分级与血清多效生长因子（pleiotrophin）的关系。排除标准包括1个月内发生过ACS、活动性炎症、活动的感染性疾病、慢性肾脏病、恶性肿瘤史、失代偿心衰。
Rentrop分级标准如下：0级，没有任何可见的侧支循环；1级，侧支循环可以充盈CTO血管的分支；2级，侧支循环可以部分充盈CTO血管的主干；3级，侧支循环可以完全充盈CTO血管的主干。
文中定义Rentrop 2－3级为良好的侧支循环，Rentrop 0－1级为较差的侧支循环。如果存在多支血管CTO，则按照侧支循环好的血管评分。在88位研究对象中，有58位侧支循环良好，30位侧支循环较差。
除了侧支循环良好组的CRP明显低（2.0[0.5－4.0] vs. 3.0[1.1－14.0] mg/l，P≤0.001），侧支循环良好组的多效生长因子水平明显高（690.1 ± 187.9 vs. 415.3 ± 165.9 ng/ml，P＜0.001）外，两组的其它临床特征无明显差异。如果在侧支循环良好组内继续比较的话，可以发现Rentrop 2级的多效生长因子水平又明显低于Rentrop 3级者（583.1 ± 153.5 ng/ml vs. 794.5 ± 156 ng/ml，P=0.001）。在多因素分析中，仅多效生长因子水平（O R = 1.007，95％ CI = 1.002－1.012，P = 0.002）和CRP水平（O R = 0.379，95％ CI = 0.193－0.742，P = 0.005）是侧支循环是否良好的独立影响因素。
评价：多效生长因子是一种在胚胎发育、肿瘤生长等诸多领域有着重要作用的18kD蛋白质，因此也有着成骨细胞特异因子－1、肝素结合生长因子－8等诸多名称。目前的研究发现它可以促进血管形成，因此就想到其可能与CTO侧支循环的血管形成有关。这就提示了我们，在肿瘤新生血管领域研究的那些分子，也许可以在侧支循环这一领域再次大显身手。这个研究便发现了侧支循环良好的患者，血清多效生长因子偏高。但这也只能说明多效生长因子水平可以作为侧支循环良好的一个标志，而是否能应用于治疗还需要继续进行实验性研究。
另外，高水平的CRP作为冠脉侧支循环差的标志也并不令人感到意外，毕竟慢性炎症早已被证实可以损害血管内皮功能，而损坏的内皮功能又阻碍了新生血管的形成。
之前的研究发现CTO时侧支循环形成可以带来更小的梗死面积、更少的心律失常、左心室功能的保存并降低病死率，但这个研究中侧支循环良好组与侧支循环较差组在LVEF上并没有显著差异，甚至侧支循环良好组还要低一点（50％ vs. 52 ％，P=0.367），因此可能还需要更大规模研究来探索侧支循环与左室功能之间的关系
2018/1/2 11:18:05
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