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黑永疆博士在同写意论坛第84期活动中作报告 对比中国和美国医药的投资回报率，中国在20%以上，美国只有3%，目前中国的风险没有美国高。 原因是美国创新药多，失败率高；而国内企业的临床试验，一方面是大多数还处于较早期的I期、II期临床阶段，进入III期较少，另一方面这些品类很多都是me-too或me-better，这类产品的临床成功率要高得多。 /01/ 临床试验是一个成功率很低的活动 新药临床试验是一个成功率很低的活动，药物从I期临床试验开始要花很多的精力和资源，因此，临床试验失败的成本非常高。 根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%，从下图可见，临床I、II、III期的成功率呈“V”型转折，II期的失败率远远高于I期和III期。 总体看，从I期到上市，临床研究的成功率不到10%，其中肿瘤药的成功率更低。 图1：各阶段临床试验成功率 & 不同适应症III期成功率 /02/ 临床试验失败的主要原因 在不同临床研究阶段，临床试验失败的原因有所不同。 有文献对160个临床I期失败案例和89个临床II期失败案例的原因，从安全性、有效性以及公司策略等方面进行了分析。 发现临床I期失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%（14/157）；到临床II期，失败最多的原因是有效性，比例达35%（31/89）；而到了临床III期，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。 图2：各阶段临床研究失败原因小结 而纵观整个临床研究，失败的主要原因有：
/03/ Case study 怎样通过合理决策，避免III期临床失败？ 案例1：辉瑞公司适应症为肾细胞癌的产品“舒尼替尼”（商品名：索坦） 舒尼替尼曾经做了很多临床试验，其中有七、八个III期临床试验失败。例如，乳腺癌的临床试验。II期临床的结果，舒尼替尼单臂临床实验应答率11%，而卡培他滨（商品名：希罗达）在同样的病人应答率为20%。但辉瑞决定继续开展这一临床试验的III期。 最终试验结果：舒尼替尼的无进展生存期（PFS）比对照组卡培他滨的短了一半，客观缓解率11%，而卡培他滨有16%。 回顾II期临床数据，这个III期失败完全可以被提前预测：拿一个本来就已经比对照组差的资料和数据，去决定继续进行III期临床研究，这有点像抱着侥幸心理——“万一成功了呢”？ 通过这个案例可见，要尊重数据。这很重要。 案例2：辉瑞的一个IGF-1抑制剂：Figitumumab II期临床试验结果显示：低剂量组10mg比对照组还差，高剂量组20mg比对照组稍好一点。 但如果调整7%、11%、46%和52%的crossover time，与对照组没有区别，即用药以后crossover变差，这是一个信号。 但是Sponsor认为还可以，因为高剂量组20mg hazard ratio从 0.8下降到0.56，结果变好。是不是还可以继续试验？ 于是开展了两个大的III期临床试验，分别是：
这个临床试验还没做完就发现结果是阴性，被暂停，试验结果显示用药后试验组比对照组差，临床试验失败。这一项研究辉瑞在2009年发表了文章。 但是后来对临床试验数据进行数据梳理和确认发现：2009年数据有误，缓解率从78%下降到50%多，客观缓解率从54%变成37%，这说明当时没有充分确认，导致对结果错误报道，于是文章在2012年被撤回。 此外，即使当时特别看好的鳞癌中79%的应答率，也修正为后来的42%。改正前后的资料差异很大。由此做出做III期临床的决策，结果出来非常差。 案例3：IDO抑制剂 IDO临床一期和二期的结果显示55%的应答率。参照PD-1单一疗法约30%左右的应答率，他们认为从30到55增加了很多，这个结果看起来不错，但这是单臂、联用的临床试验。 然后，业界做了一大批III期临床试验，例如大公司BMS、Incyte就做了好几个临床。 今年6月份ASCO报道了该类临床试验结果：PFS的曲线用药组与对照组一模一样，OS也一模一样——试验的质量、结果都很好很可靠，但可惜IDO抑制剂是无效的。 案例4：Motesanib（AMG-706） Motesanib是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKI），是我当时领导开发的一个产品。 首先开展了一个180例甲状腺癌的II期单臂的临床试验。甲状腺癌有两种，甲状腺癌有两种，一种是MTC。（髓样甲状腺癌），一种是DTC（分化型甲状腺癌）。 试验结果对两种不同的甲状腺癌的组织学表现很好，肿瘤全部缩小。 这是一个较大的II期单臂临床试验，但与FDA沟通中，FDA认为这是单臂试验，因为没有对照组，无法判断药是不是有效，建议做一个随机的对照试验——但是这就要耽误很多年。 而后公司继续做其他II期试验，一个是乳腺癌，一个是非小细胞肺癌。乳腺癌试验有安慰剂和Avastin（bevacizumab）两个对照。 结果Motesanib和安慰剂早期有区别，晚期没有区别。试验结果比较差。在非小细胞肺癌中，是跟Avastin对比，试验结果跟Avastin差不多或者略差。 最后公司需要要做决定，下一步怎么做？甲状腺癌是否重新做,试验的成功率如何？并考虑到市场规模，竞争者等因素，我们认为：
于是，我们开展了一个III期临床试验，在30个国家150个sites，入组1500个病人。 结果如图，左边是无进展生存期PFS，右边是OS。PFS0.79的hazard ratio，OS是0.9，没有统计学显著差异，做了五年的临床试验宣告失败。 随后，对亚洲人亚组数据进行分析，结果发现亚洲病人结果特别好：非亚洲人是1.0的hazard ratio，没有差异；但是如果是亚洲人，PFS从对照组14.5个月到给药组20几个月，5个月的差异在非小细胞肺癌是一个巨大差异，而且0.669的Harzard ratio。 这个药在亚洲病人亚组的表现似乎很不错。并且我们做了各种各样的基线调整、治疗后区别，结果令人信服。 武田制药认为这很好，于是安进将产品授权武田，在日本继续做另一个三期临床试验。结果PFS 0.8，OS 0.9，跟之前全球研究一模一样的结果，试验失败了。 从这个临床试验得到的经验教训：
/04/ Case study 产品的开发策略也很关键 案例5：Regorafenib 上述案例4的产品Motesanbi其实跟这些索坦很相似，都是anti-VEGF。 当时所有的anti-VEGF的小分子药全做结直肠癌，一线治疗全失败，包括Sutent、Nexavar、Recentin、Motesanib，他们做fisrt line跟化疗联用的一线治疗，临床试验III期全都失败。 但有一个成功的产品是拜耳的瑞格非尼（Regorafenib）。为什么成功？这个产品做的一个三线的单药临床试验。 当时独树一帜，因为没有人考虑做一个单药三线临床试验。用的对照相当于就是安慰剂，没什么治疗作用。结果0.77的Hazard ratio，不算特别好，OS是从5个月延长到6.4个月。 由此可见，产品开发策略也很关键。 案例6：Rilotumumab 这是Amgen的另一个产品Rilotumumab，虽然我不是主要负责，但是也介入一些开发工作。 II期临床试验结果一般。右边Over Survival曲线，有点区别，但不是很大，0.7几的Hazard Ratio，这时Amgen公司已经宣布把这个项目终结。 结果做完试验，课题组做了一个样本分析，又是subset分析。如果看cMET高的病人，结果差别大，OS 0.48 Hazard ratio，看Median的差不多是2倍，很好的结果。 根据subset分析，Amgen开展一个全球多中心的，600例病人的胃癌一线III期临床试验。 试验尚未做完，中期分析就显示试验失败了，不但失败，对照组比给药组明显更好，1.36的Hazard ratio，增加36%的死亡风险。 最后结论，用Rilotumumab对胃癌的OS没有影响且有风险。 Amgen宣布结束Rilotumumab的临床试验。之前已经终结过的项目，花这么多钱以后又重新终止，即通过一个小样本的亚组分析来主导一个III期临床试验设计非常危险。 所以subst分析可能会误导、可能会非常危险！ 案例7：Ramucirumab 但是，基于Subst分析的III期临床试验有没有成功的呢？也有。像礼来的产品Ramucirumab。 Ramucirumab是一个anti-VEGF2的抗体，做了一个肝癌的II期临床试验，结果0.86 的Hazard ratio，有一点点区别但不是很多。 Subset分析发现如果病人baseline的AFP大于等于400ng/mL，结果看起来不错，0.67 Hazard ratio。 礼来基于此开展了二线肝癌的III期临床试验。III期临床试验结果跟II期差不多，0.67 Hazard ratio，临床试验成功，获得美国FDA肝癌二线治疗的批准。 这个Subset比较大，而且它是预先设定的，这是Subst分析很重要的两点。 /05/ 如何减少III期临床失败的风险？ 减少III期临床风险这个任务有时候是可能的，有时候是不可能的。 因为很多时候小样本的II期临床试验并不能让我们了解一个分子的全部特性，所以失败是肯定的。 但我们的责任是要减少，最小化那些不应该失败的错误。
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