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国家卫健委脑卒中防治工程委员会官方学术公众号 翻译者手记： 尽管SAMMPRIS和VISSIT两大随机对照试验先后否认了颅内动脉自膨、球扩支架治疗的安全性，但颅内动脉粥样硬化性病变（Intracranial Atherosclerotic Disease，ICAD）的高发病率和药物疗效的不尽人意，都迫使人们在探索颅内动脉支架的道路上“欲罢不能”。在2018年初的国际卒中大会（ISC 2018）上，WEAVE (Wingspan Stent System Post Market Surveillance)研究结果公布，这项同SAMMPRIS一样使用Wingspan支架系统，但仅纳入支架患者的前瞻性、多中心、单臂研究，在术后72小时内并发症发生率仅为2.6%，明显低于SAMMPRIS和VISSIT。颅内动脉支架是否可以“起死回生”？药物治疗究竟存在哪些问题？纽约大学的Shadi Yaghi和UCLA的Liebeskind教授等人就ICAD的发病机制和治疗展开综述，结果发表在《STROKE》2019年4月刊上。  ICAD的流行病学 在美国，ICAD引起的缺血性卒中约占10%，而在亚洲，这一比例＞50%。并且从一项有关卒中病例的尸检研究显示，无明显狭窄但存在相关症状的颅内动脉斑块的检出率接近6%，这提示我们ICAD的真实发病率可能更高。 不同人种间ICAD发病率的差异可能与危险因素、生活习惯以及基因倾向性有关。传统的危险因素包括年龄、合并高血压、糖尿病、高脂血症、代谢综合征，久坐以及吸烟史等。近期的研究显示，与ICAD严重程度有关的生物标记物可能包括低水平血清脂连素、高水平载脂蛋白B/AI以及脂蛋白a。既往认为可反映糖尿病严重程度的糖化血红蛋白则并不在其中。 ICAD的诊断 在管腔评价上，尽管DSA是金标准，但有创性和接近2%的并发症发生率注定其无法作为常规诊断手段。TCD和MRA对ICAD有较好的阴性预测值（85% vs 87%），但阳性预测值不高（50% vs 66%）。而CTA的敏感度和特异度＞95%，且优于TOF MRA，或许是不错的选择。 另外在管壁评价上，尚无可以明确区分斑块与血栓、血管痉挛、血管炎以及早期烟雾综合征的有效手段。目前应用较多的是高分辨率磁共振，颅内动脉管壁偏心增厚伴纤维帽强化对于ICAD有提示意义，但其准确性仍需确认。 ICAD卒中机制 准确识别ICAD卒中机制是治疗的关键。例如，抗凝治疗可使心房功能障碍性ICAD患者获益，而对隐源性卒中作用不大。研究一般认为症状发生与斑块破裂、内出血及血栓形成有关。上述变化可导致血栓栓塞、穿支动脉闭塞、管腔狭窄及灌注不足。因此ICAD患者的卒中机制包括低灌注、动脉到动脉栓塞、穿支病变以及混合机制。影像上的梗死模式可帮助医师推测卒中机制。例如，分水岭区梗死提示低灌注机制；多发皮质梗死多为栓塞机制；而单发、深部梗死则可能是穿支病变。 当前治疗 抗血栓形成药物
02 他汀类药物 SPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）研究显示，对于大动脉病变患者，相较于安慰剂，阿托伐他汀可有效降低卒中复发率。但该证据统计效力不高，需进一步研究得出明确结论。 03 危险因素控制
04 支架 SAMMPRIS研究30天并发症发生率：支架 vs 药物=14.7% vs 5.8%（P=0.002）；VISSIT：支架vs药物=24.1% vs 9.4% （P=0.05）。两大RCT中颅内支架表现实在是糟糕，因此，对于症状性ICAD患者，当前指南反对将颅内支架作为首选治疗方式。 症状性ICAD患者卒中复发风险 不可否认，近年来药物治疗有了长足的进步。例如WASID研究（2005年）中，30天卒中复发或死亡的比例为10.7%，1年25%。而SAMMPRIS（2011年），30天为5.8%，1年12.6%。但真实世界果真如此么？近期一项观察性研究显示，症状性ICAD患者，即使接受最佳药物治疗，卒中复发率仍接近20%。究其原因：1. SAMMPRIS研究入组的是卒中后30天内的患者，因此入组前发生的缺血事件并未记录在内；2. 与真实世界相比，临床试验中患者的药物依从性和生活方式的调整可能更好。 关于卒中复发的预测因素，WASID研究的结果包括狭窄程度、缺血事件后早期入组、血压高及侧支代偿差等。但注意，该研究入组的患者并未接受目前所谓的最佳药物治疗，因此适用性有限。而SAMMPRIS研究显示，药物组患者卒中复发与既往影像学上发现脑梗以及入组时未应用他汀药物有关。其中，病变位于颈内动脉或大脑中动脉且既往有分水岭区梗死的患者，卒中复发率显著升高（26.4% vs 10.4%；P=0.045）。同时，灌注检查也显示灌注不足者卒中复发率高。VERITAS (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke Study)研究也得出了类似的结果。该研究应用定量MRA评价椎基底动脉狭窄或闭塞患者远端基底动脉的血流情况，发现灌注不足是后循环缺血事件复发最明显的危险因素。 目前正在进行的MyRIAD (Mechanisms of Early Recurrence in Intracranial Atherosclerotic Disease; URL: https://. Unique identifier: NCT02121028) 研究，前瞻性纳入症状性ICAD患者行无创性评价，包括使用定量MRA评价靶动脉前向血流、PWI评价远端灌注、屏息TCD评价血管反应性、TCD证实动脉-动脉栓塞等，来寻找卒中复发的临床或影像学预测因子。 急性症状性ICAD中缺血半暗带的定义 急性大动脉闭塞后制定治疗决策时，越来越多的用到脑灌注成像。如DAWN研究中，采用RAPID软件进行自动分析，寻找灌注/梗死不匹配者进行机械取栓，可成功使患者获益。 不完全等同于急性大动脉闭塞，急性症状性ICAD患者缺血半暗带的确切定义目前尚存争议。病变位于前循环还是后循环、原位狭窄程度、成像距起病时间---不同情形下，判定低灌注的量化参数也会发生变化。 合并ICAD的患者，原位狭窄急性加重时对远端血流的影响类似于大血管急性闭塞，此时，两者缺血半暗带的定义可视为一致。近期一项有关颅内动脉狭窄的灌注研究同样应用了RAPID软件，发现23%的患者存在灌注/梗死不匹配。而灌注不佳的患者神经功能恶化的比例更高（50% vs 13%；P=0.05）。此时，判定缺血半暗带的阈值为Tmax＞6s，类似于急性前循环大动脉闭塞，但其准确性尚需进一步证实。 优化当前治疗 对于症状性颅内动脉狭窄的治疗策略，作者建议如下表：  氯吡格雷抵抗 对于部分动脉粥样硬化性卒中亚型的患者，联用阿司匹林和氯吡格雷可稳定急性期症状性动脉粥样硬化性斑块，降低TCD上微栓子信号，从而降低卒中复发风险。CHANCE研究的亚组分析显示，对于CYP2C19（细胞色素P450 2C19）突变基因携带者，氯吡格雷及常规双抗作用不佳。因此，此类患者可考虑应用其它不依赖CPY（细胞色素酶系）途径的抗血小板药物，如替格瑞洛。 02 新型降脂药物 Alirocumab是一种非经肠道摄入的PCSK9单克隆抗体抑制剂，即使在应用最大剂量他汀时，仍可进一步降低LDL水平。冠脉相关研究表明，在他汀降脂基础上加用alirocumab，可降低严重心血管事件及缺血性卒中发病率(HR, 0.73; 95% CI, 0.57–0.93)。需进一步明确，在使用他汀的基础上加用alirocumab或其它PCSK9抑制剂，对于卒中二级预防的安全性及有效性，尤其是对于症状性ICAD患者。 03 生活方式改变和卒中预防门诊 为症状性ICAD患者指派一名医疗保健教练，以确保药物依从性、风险因素控制以及包括体育活动在内的生活方式改变。与历史对照组相比，这样做可有效降低卒中复发风险。此外，多学科卒中预防门诊有助于此类患者获得更好地卒中二级预防。 04 明确潜在的卒中机制 最佳药物治疗可稳定血管病变、防止远端栓塞或穿支闭塞，进而降低卒中复发风险，因此对动脉-动脉栓塞或穿支病变导致的卒中更有效。而对于存在远端灌注不足的患者，尽管药物治疗同样可以稳定斑块、减少栓子形成，却无法在短时间内改善组织灌注。此时血运重建可能会使此类患者获益。事实上，SAMMPRIS的亚组分析显示，与药物治疗相比，前循环分水岭区梗死的患者行支架治疗时，终点事件发生率更低（18.2% vs 26.4%; P=0.25），尽管该结果并无统计学差异。COSS（Carotid Occlusion Surgery Study）研究显示，颈动脉闭塞且合并灌注不足的患者，搭桥效果并不优于单纯药物。虽然颈动脉完全闭塞与颅内动脉粥样硬化可能存在相同的卒中机制，但两者血运重建的方式不同。因此，COSS研究的失利并不能抹杀血运重建治疗ICAD的可能。 SAMMPRIS和VISSIT两大RCT中，症状性ICAD血管内治疗的安全性是个大问题。两者围手术期并发症分别高达15%和25%，且两大试验均未对患者的灌注情况进行分层。而WEAVE研究术后3天并发症发生率仅为2.6%，这可能与病人筛选（症状性、药物治疗无效），支架时机（责任事件后≥7天）以及术者经验要求提高有关。此外，近期机械取栓的相关研究显示，合并ICAD的急性大动脉闭塞患者，支架取栓后补救性的行血管成形或支架置入术是安全的，且预后良好。 如果早期灌注影像能够对症状性ICAD患者神经功能恶化的风险进行分层，那么便可用于识别最佳药物治疗无效的亚组人群。如果此人群预后不佳的风险高于SAMMPRIS和VISSIT中30天时血管内治疗的并发症发生率，便有必要进一步评估血管内治疗的安全性和有效性。因此，未来可在前瞻性的队列研究中进一步明确低灌注是否可作为神经功能恶化的预测因子，并在此基础上对患者进行分层，筛选出低灌注者进行介入干预试验。 |
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