 颅内动脉粥样硬化性疾病(ICAD)是指颅内血管系统内斑块的形成。已经证明ICAD是全球范围内最常见的卒中病因，占所有缺血性卒中的20-53%，具体取决于种族、性别和年龄等。本章将讨论ICAD的流行病学、病理生理学、危险因素、诊断和治疗注意事项。 ICAD通常在二十几岁就开始发生了，在60-80岁之间出现症状。某些亚组例如包括亚洲人、非洲裔美国人和西班牙裔美国人似乎特别容易患ICAD。例如，与美国人和欧洲人相比，亚洲人发展ICAD的年龄更早，受累血管更多。 典型的ICAD表现是颅内主要动脉（包括颈内动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、基底动脉和椎动脉）斑块的形成。ICAD通常在颈内动脉（ICA）、基底动脉（BA）、椎动脉、ICA的床突上段、大脑中动脉（MCA）的M2段和大脑前动脉（ACA）的A2段中最严重。交通动脉和小脑动脉通常不受动脉粥样硬化影响。 与颈内动脉颅外动脉粥样硬化相比，ICAD通常发生在较晚的年龄。认为这与随着年龄增长脑血流自动调节和控制机制失调有关。脑血流控制和自动调节通常受到糖尿病、肥胖或高血压继发的微血管疾病的影响，这些疾病通常伴随着年龄增长而发生。这些控制机制的破坏导致压力被动脑血流，并将全身性高血压转移到颅内血管系统。这一效应使颅内血管更容易发生纤维化、斑块形成以及随后的ICAD。 动脉粥样硬化斑块形成之前的初始病变是由内膜脂蛋白的局灶性增加导致脂肪条纹的形成。这些脂蛋白颗粒有利于氧化修饰，并触发促炎细胞因子的局部形成。继发于炎症反应的细胞因子增加了动脉内皮细胞上粘附分子和白细胞受体的表达，继而白细胞募集到发展中的动脉粥样硬化中。一旦附着，白细胞就会迁移到内膜。单核吞噬细胞摄取脂质，形成富含脂质的泡沫细胞。凋亡的泡沫细胞导致斑块形成脂核坏死中心。脂肪条纹内的单核吞噬细胞也发出信号，表明细胞从培养基中顺利迁移和增殖。这些平滑细胞产生细胞外基质，形成纤维脂肪斑块。纤维帽破裂可导致血栓形成。随后的愈合和纤维化导致纤维增生过程，增加病变的大小，导致更严重的狭窄、低灌注和缺血。 年龄是ICAD最重要的危险因素之一，与疾病流行率和严重程度相关。种族似乎也是一个重要的风险因素，因为亚洲人、非洲裔美国人和西班牙裔美国人比白人更容易患ICAD。在一项评估ICAD相关卒中决定因素的多种族队列研究中，发现西班牙裔和非裔美国人与白人相比，ICAD的发病率更高。 ICAD的发病率在男性和女性之间是相似的，尽管疾病的进展不同。男性的风险似乎在第40-50岁时最高。女性通常在生命的后期，在第40-60岁期间受到影响，某些种族的女性在60岁以上有更高的ICAD倾向。一些研究假设ICAD病程和ICAD相关危险因素在性别间的差异与雌激素水平有关。雌激素认为是血管内皮依赖性张力维持的关键因素。事实上，一些研究已经发现，雌激素可以增强一氧化氮，导致血管张力的松弛，从而减缓动脉粥样硬化的发展。 目前还没有明确的遗传危险因素与ICAD有关，但已经确定了一些易感基因。研究发现，最初确定为东亚烟雾病易感基因的环指蛋白213基因多态性(RNF213)与韩国早期ICAD发病有关。最近的一项全基因组关联研究确定了两个位点，包括9p21.3和11p11.2，与颅内ICA的钙化体积显著相关。在亚洲人群中，影响脂质和同型半胱氨酸代谢途径的遗传多态性与并发ICAD和颅外动脉粥样硬化狭窄（ECAS）相关。发现磷酸二酯酶4D基因变异与南印度人群中ICAD相关卒中相关。 有人认为，在ICA严重狭窄或闭塞的情况下，Willis环起着某种代偿机制。鉴于这一机制，有人假设，Willis环内不同的解剖变异可以解释不同人群之间ICAD进展的一些种族差异。 其他不可改变的危险因素也有报道，但仍需要更多的纵向研究来确认与疾病的联系。WASID试验表明，更广泛的侧支可降低严重狭窄病变复发卒中的风险，但与轻度狭窄病变复发风险增加相关。据报道，冠脉三支病变与严重的颈动脉狭窄和ICAD相关。研究发现，吸烟时间是ICAD的预测因素，而吸烟状态和酒精摄入量仅在男性中是ICAS的预测因素。同型半胱氨酸水平升高也与ICAD的严重程度相关。 高血压是ICAD的一个独立危险因素，已经证明与疾病的严重程度密切相关。同样，糖尿病也与ICAD和疾病严重程度相关。在一项对北曼哈顿研究的多变量分析中，发现糖尿病与非动脉粥样硬化相关的卒中相比，ICAD相关卒中的风险明显更高。在一组无症状的西班牙患者中，发现糖尿病与中重度ICAD相关。在北曼哈顿研究中，与ECAS相关的卒中相比，代谢综合征也是一个在所有分布中显示出与ICAD相关卒中更强关联的因素。 血脂异常是ICAD的另一个重要危险因素；载脂蛋白B/载脂蛋白A-1的比率与ICAD的发展密切相关。一项调查有症状的中国人群中ICAD的研究表明，较低的HDL-C水平与ICAD亚型卒中的发生率有密切关系。然而，在曼哈顿北部研究中没有发现这种关联，高胆固醇血症同样增加了ICAD、ECAS和小血管疾病的风险。 ICAD是全球范围内最常见的卒中病因之一。随机试验发现ICAS>50%患者缺血性卒中风险增加15%。据报道，ICAD有多种假设的卒中机制，包括：低灌注、动脉-动脉栓塞和小穿支动脉口上的斑块扩展（也称为分支动脉粥样病变），导致腔隙性卒中。当低灌注阻止远端栓子的溶解时，也可能发生上述机制的同时出现。影像学可以帮助区分上述卒中机制。血管区域之间的分水岭梗死通常表示灌注不足，而楔形区域梗死通常是由动脉-动脉栓塞引起的。 ICAD是卒中复发率最高的疾病之一。一项为期2年的随访研究显示，尽管采用了最佳的药物治疗，但在同一血管区域内的缺血性卒中复发率高达38.2%，使其成为一种重要的公共卫生流行病。WASID研究中相同血管区域复发性卒中的预测因素包括严重狭窄病变(≥70%)、基线严重神经功能缺损和女性。经颅多普勒（TCDs）对MCA狭窄病变的随访发现，狭窄的进展与20%的缺血性卒中发生率相关。 尽管公认导管血管造影是诊断金标准，但通常无创成像检查就足够了。计算机断层血管造影（CTA）是首选的诊断性检查；对于经导管血管造影证实的77-90%狭窄，CTA的阳性预测值（PPV）为46.7%，阴性预测值（NPV）为73%。SONIA试验表明，经颅多普勒（TCDs）的PPV为36%，NPV为85%。磁共振血管造影（MRA）的PPV为59%，NPV为91%。总的来说，包括TCD、MRA和CTA在内的无创检查完全可以排除ICAD，但导管血管造影仍然是诊断金标准。导管血管造影可进一步确认严重狭窄的闭塞或假性闭塞，识别侧支，并寻找其他可能的病因，包括烟雾病、血管炎、颅内夹层等。然而，导管血管造影与2.6%的神经并发症的风险和0.14%的缺血性卒中和永久性残疾的风险相关，且不如无创检查方便，在老年患者、糖尿病和慢性肾脏疾病患者中应谨慎进行。因此，ICAD的发现或排除往往基于无创神经影像学检查。 在过去的几年里，高分辨率血管壁成像(HR-VWI)作为区分ICAD与其他颅内血管病变的重要工具越来越受欢迎，而这些疾病往往会带来诊断上的挑战。通常，斑块表现为偏心壁增厚，导致斑块壁中的中高T1信号与非均匀信号。脂肪饱和成像上的高T1信号表示斑块内出血。在T2序列上，动脉粥样硬化斑块通常表现为位于动脉腔旁的薄的高强度带，其核心为低强度核。网膜旁带是纤维帽，可将动脉粥样硬化与包括血管炎或RCVS(可逆性脑血管收缩综合征)在内的血管病变区分开来。此外，最近的研究表明，与无症状斑块相比，绝大多数症状性斑块在磁共振造影后增强。 鉴别诊断通常包括烟雾病、颅内夹层、血管病变如血管炎(原发性或继发性感染病因)、可逆性脑血管收缩综合征和纤维肌发育不良。某些临床和影像学特征可能有助于进一步指导医生区分这些病理;特征列于表1。
几项具有里程碑意义的研究评估了ICAD患者的最佳治疗方法。三项试验包括华法林与阿司匹林治疗症状性颅内疾病（WASID）、支架治疗与最佳药物管理预防颅内狭窄复发性卒中（SAMMPRIS）以及Vitesse颅内支架治疗缺血性卒中研究（VISSIT）。 华法林与阿司匹林治疗症状性颅内疾病（WASID）是2005年发表的由NIH/NINDS资助的一项随机、双盲、多中心临床试验，比较了抗凝和阿司匹林预防ICAD患者缺血性卒中的效果。血管造影证实颅内大动脉狭窄50-99%，导致TIA或非致残性卒中的患者随机分为华法林（INR目标为2.0-3.0）或阿司匹林（1300mg/天）治疗。研究发现口服抗凝并不优于阿司匹林，事实上，由于考虑到华法林组患者的安全问题，口服抗凝治疗组提前停止。总之，基于WASID，对于症状性颅内动脉狭窄50- 99%的患者，抗血小板治疗优于华法林，因为不良事件风险增加，但在预防缺血性卒中方面没有任何益处。 尽管接受了药物治疗，但ICAD患者卒中复发的风险较高，加上近年来介入心脏病学与冠状动脉支架植入治疗心肌梗死的成功，使得支架打开颅内血管的新希望出现了。2011年发表了支架治疗与最佳药物管理预防颅内狭窄复发性卒中（SAMMPRIS）。SAMMPRIS是一项随机、多中心试验，比较ICAD患者的颅内支架治疗与最佳药物管理。在入组后30天内患有TIA或缺血性卒中的颅内狭窄70-99%的患者随机接受经皮腔内血管成形术和支架植入术（PTAS）治疗，使用Wingspan支架系统加上最佳药物治疗与单独的最佳药物治疗。主要结果是30天内复发性卒中或死亡，30天后责任动脉卒中。 因为PTAS组30天的卒中或死亡率为14.7%（非致命性卒中12.5%；致命性卒中2.2%），而最佳药物治疗组为5.8%（非致命卒中5.3%；非卒中相关死亡0.4%）（P=0.002），所以计划纳入764名患者在入组451名后试验提前终止。1年后这一趋势仍然很明显；PTAS组的卒中或死亡率高于药物管理组（19.7%对12.6%，P=0.0009）。支架组中，早期缺血性卒中的主要原因是穿支血管的闭塞。 SAMMPRIS试验定义了最佳药物治疗，包括每日325mg阿司匹林，每日75mg氯吡格雷连续90天，以及强化危险因素调整，目标是糖尿病患者血压<140/90mmHg或<130/80，低密度脂蛋白（LDL）<70 mg/dL（<1.81 mmol/L）。 综上所述，SAMMPRIS研究表明，血管成形术和支架置入术与单独最佳药物管理相比，与卒中复发和死亡风险增加相关。对于继发于70-99%症状性ICAD的TIA或卒中患者，最佳药物管理优于使用Wingspan支架系统的PTAS。与WASID试验的数据相比，PTAS后不仅早期卒中的风险高于预期，而且最佳药物治疗组的卒中风险也低于预期。 从SAMMPRIS推断，在颅内狭窄70-99%导致缺血性卒中或TIA的情况下，支持使用双重抗血小板治疗90天。此外，由于SAMMPRIS使用阿司匹林325mg/天，这高于用于卒中二级预防的常规剂量，因此不清楚使用81mg/天的较低剂量是否会产生类似的结果。 Vitesse颅内支架治疗缺血性卒中研究(VISSIT)是2015年发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项国际性、多中心、1:1随机平行组试验，证实了SAMMPRIS的结果。在这项试验中，对有症状性颅内动脉狭窄的患者使用球囊扩张支架，发现与单一药物治疗相比，在相同区域内复发性卒中或TIA是增多的。与SAMMPRIS相似，药物治疗包括每日81–325mg阿司匹林*，氯吡格雷75mg，持续90天，强化风险因素调整，目标血压<140/90 mmHg*，低密度脂蛋白目标<100 mg/dL*。 112例在过去30天内ICA、MCA或椎动脉或基底动脉有症状性颅内狭窄70-99%的患者随机分为球囊扩张支架加药物治疗组(n= 59)或单独药物治疗组(n= 53)。TIAs定义为症状持续10分钟-24小时。主要结局指标是随机化后12个月内在同一血管区域的卒中或随机化后第2天至第12个月在同一血管区域的TIA的复合指标。在SAMMPRIS的阴性结果促使对结果进行早期评估后，主办方提前停止了入组。该试验的中期分析表明，在纳入计划的250名患者中的112名患者后，该试验是无效的。 支架组（24.1%）的主要安全终点，即30天内卒中、死亡或颅内出血的综合终点，明显高于药物组（9.4%）（P=0.05）。30天内颅内出血仅发生在支架组（8.6%），而在药物组（P=0.06）中没有发生。12个月时，支架组主要结局指标的发生率(36.2%)明显高于药物组(15.1%)(P = 0.02)。此外，用于评估基线残疾的改良Rankin量表(mRS)显示，支架组(24.1%)比药物组(11.3%)在12个月时mRS恶化的患者更多(P=0.09)。 该研究的一些局限性对这些结果的有效性提出了质疑。由于登记入组，治疗组的人口统计数据不匹配，导致试验人群为~70%的白人男性。其次，吸烟是颅内动脉粥样硬化的主要危险因素，但在约一半的患者中没有得到评估。第三，由于该研究是基于手术的，与SAMMPRIS类似，因此无法进行盲法研究，增加了偏倚的可能性。此外，作者指出，手术医生可能没有足够的经验使用该设备，并且该设备在技术上受到限制，说明经验和新一代设备在未来可能会更好。 在症状性颅内动脉狭窄达70-99%的患者中，使用球囊扩张支架与30天内发生任何卒中的风险增加相关，与相同血管区域内12个月发生卒中或TIA的风险增加相关，与药物治疗相比，颅内出血的风险增加相关。因此，对于有症状性颅内狭窄的患者，不推荐使用球囊扩张支架。 SAMMPRIS和VISSIT都清楚地表明，血管成形术和支架植入术治疗高度症状性颅内狭窄不如最佳药物治疗。尽管进行了这些随机试验，但对复发性卒中患者的最佳药物治疗方案仍不明确。一些专家仍然建议，尽管有最佳药物管理，但支架可作为多发性缺血事件的患者的最后手段;然而，SAMMPRIS试验的亚组分析显示，在有症状的颅内动脉区域有缺血性卒中的患者，支架植入没有获益。上述随机临床试验结果汇总见表2。
值得注意的是，考虑到对SAMMPRIS和VISSIT患者选择和部位选择的某些疑虑，进一步的研究正在进行中，以评估仍可能受益于颅内支架而非药物管理的特定亚群。中国血管成形术和支架治疗症状性颅内严重狭窄（CASSISS）试验是一项正在进行的、由政府资助的、前瞻性的、多中心的随机试验，招募了近期TIA或由70-99%颅内大动脉狭窄引起的卒中患者。该试验将排除既往与穿支动脉缺血相关的存在患者，只有有可靠记录的大容量中心才会纳入患者。本试验旨在解决SAMMPRIS的某些缺陷，包括患者和参与中心的选择。研究人员希望这项研究将允许对高容量中心选定患者的颅内支架作用进行关键性重新评估。 其中几项研究的一个关键限制是，他们只研究了前循环中的颅内动脉粥样硬化患者（VISSIT除外，VISSIT过早停止，没有很好的说服力）。这也适用于后循环吗？临床平衡，需要进行进一步的研究，以确定最佳管理策略。 此外在颅内狭窄的情况下，几乎没有将双重抗血小板与阿司匹林或氯吡格雷进行对比的证据，几项试验正在进行中。近期发表在2016年《卒中》杂志上的《急性动脉粥样硬化性卒中后复发缺血性病变:氯吡格雷加阿司匹林vs单独使用阿司匹林(COMPRESS)试验》引起了人们的担忧，即氯吡格雷加阿司匹林在预防ICAD引起的新缺血性病变和血管事件方面可能并不优于单独使用阿司匹林。 鉴于现有的数据，我们如何处理继发于症状性颅内动脉硬化所致缺血性梗死或TIA的患者（50%-99%）？ 目前的指南建议最大限度的药物治疗包括抗血小板和抗高血压药物，他汀类药物和生活方式的改变。对于新诊断继发症状性颅内狭窄所致缺血性梗死或TIA，建议采用以下方法：
已经证明ICAD已是全球范围内缺血性卒中的一个重要的病因。了解这些患者群体的流行病学、病理生理学和危险因素将有助于识别和诊断这些个体。几项研究对我们如何管理ICAD患者提供了见解和指导;然而，仍有很多东西需要学习。
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