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我国前列腺癌临床治疗面临的挑战 初诊即为转移性前列腺癌（mPC）的比例高。2013年，在美国诊断为新发mPC的患者比例为4.0%，而我国同期该比例为30%[1]。骨和淋巴结是前列腺癌主要的初始转移部位[2]。有资料显示，通过对北京、上海和广州3个中心前列腺癌患者临床资料分析，54%的患者在确诊时已出现骨转移[3]。 传统内分泌治疗下患者获益有限。目前临床上的mHSPC患者大多采用联合雄激素阻断（CAB）治疗，但治疗一段时间后常常会出现耐药，进而发生生化进展，进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。这个过程往往会很快，特别是高危mHSPC患者疾病快速进展风险更高。STAMPEDE研究显示，传统内分泌治疗下的高危mHSPC患者，中位进展时间仅不到1年[4]。 新型内分泌治疗不够普及。根据UFO研究数据，mPC患者使用疗效已经被广泛认可的新型内分泌药物的比例不足、新型内分泌治疗启动时机较晚，尤其是mHSPC患者。以新型内分泌治疗药物阿比特龙为例，仅16.1%患者在接受其治疗[5]。 表1 新型雄激素阻断剂在mPC的使用现状 这些现状亟待改变。 Hitting hard治疗策略有望改善mPC治疗现状 2001年，西班牙召开的欧洲临床微生物和感染会议上首次提出了“hitting hard （一步到位，重锤猛击）”治疗策略，指的是治疗初始即采用大剂量、个体化用药原则，迅速控制感染。这一思路为mPC治疗提供了很好的借鉴。如果在mPC早期即mHSPC阶段就采用更有效的治疗方案，例如新型内分泌治疗药物，或许会延缓甚至避免其向预后较差的mCRPC 阶段进展。 尤其是对于存在高危因素的mHSPC患者，早期启动新型内分泌药物治疗，获益可能会更大。近年来，STAMPEDE、LATITUDE等大型研究结果显示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龙治疗，其总体生存（OS）时间会显著延长[4,6]。可见，在mPC治疗中，hitting hard策略行之有效。UFO研究显示，我国mPC患者中，存在高危因素者不在少数。这项研究对高危患者的定义与LATITUDE研究相同，即Gleason评分≥8、骨扫描诊断出≥3处病变、内脏转移，以上３项危险因素至少满足２项的患者[5,6]。 统计结果显示，34.9%的mHSPC和46%的mCRPC患者存在≥3个骨性病变（表2）；73.4%的mHSPC和55.6%的mCRPC患者Gleason评分≥8分（表3）。这部分高危患者若能及时转变治疗思路，生存获益将有很大改善空间。 表2 mPC患者骨转移等疾病现状 表3 mPC患者Gleason评分等疾病现状 Hitting hard治疗策略的长期获益[6] LATITUDE研究显示，阿比特龙联合泼尼松+雄激素剥夺疗法（ADT）可将高危mHSPC患者中位影像学无进展生存期（rPFS）延长至33个月，而采用ADT+安慰剂治疗的对照组rPFS仅14.8个月（HR 0.47,95%CI 0.39~0.55, P＜0.0001）（图1）；对于亚洲患者获益尤其明显，肿瘤转移进展风险可降低68%（图2）。 图1 阿比特龙+泼尼松+ADT可将患者rPFS延长至33个月 注：AA=阿比特龙，P=泼尼松 图2 阿比特龙+泼尼松+ADT对于不同亚组患者的生存获益 数据还显示，试验组OS获益也十分显著，可达53.3个月，对照组仅36.5个月，且试验组死亡风险降低34%（HR 0.66，95%CI 0.56-0.78；P<0.0001）（图3）。 图3 阿比特龙+泼尼松+ADT治疗延长患者OS，降低死亡风险 此外，试验组患者的至PSA进展时间也延长至33.2个月，是对照组（7.4个月）的4.5倍，降低PSA进展风险70%（HR 0.3，P＜0.0001）（图4）；试验组至后续延长治疗时间达54.9个月，对照组仅21.2个月（HR 0.45，P＜0.0001）（图5）。 图4 阿比特龙+泼尼松+ADT延长患者至PSA进展时间 图5 阿比特龙+泼尼松+ADT延长患者至后续延长生存治疗时间 安全性方面，阿比特龙+泼尼松+ADT治疗不会增加高危mHSPC患者中不良事件（AE）的发生风险，试验组与对照组不良事件发生率分别为94.8%和93.0%，十分接近（表4）。 表4 阿比特龙+泼尼松+ADT整体安全性与安慰剂相似 Hitting hard策略显著延长治疗后二次进展时间（PFS2） 临床研究中，出于临床及经济因素考虑，OS无法长期跟进时，一线治疗PFS加上二线治疗PFS即治疗后PFS2可以替代OS作为可测量的终点分析指标。LATITUDE研究中，阿比特龙+泼尼松+ADT治疗可降低后续疾病进展风险达42%，延长PFS2至53.3个月（HR 0.58，95%CI 0.49-0.68；P<0.0001）（图6）。 图6 阿比特龙+泼尼松+ADT延长患者至PFS2时间 这意味着，假如把患者与肿瘤的抗争看做是场接力赛，在mHSPC阶段使用阿比特龙治疗，相当于第一棒就已遥遥领先，产生巨大的优势差异（图7）。即使后续第二棒、第三棒仅是持平或保持微小优势，患者也已获益良多。阿比特龙这个“第一棒”至关重要。对于高危mHSPC患者，先使用阿比特龙、后用化疗，或是更优选择。 图7 抗击肿瘤的接力赛中，第一棒十分关键
敲黑板 mPC领域的hitting hard治疗策略：一步到位、重锤猛击，高危mHSPC患者早期采用阿比特龙等新型内分泌药物治疗，以便延缓甚至避免向预后较差的mCRPC阶段进展，得到更大生存获益。 PFS2：临床研究中有时会出现OS无法长期跟进的情况，此时可用一线治疗PFS加上二线治疗PFS即治疗后二次进展时间（PFS2）替代OS作为可测量的终点分析指标。对于高危mHSPC患者，第一时间使用阿比特龙治疗，可将PFS2延长至53.3个月，相当于让患者赢在与肿瘤抗争的起跑线。 专家点评1 “Hitting hard”对于mHSPC是一种新颖的治疗理念。LATITUDE研究证实，根据这一策略采对高危mHSPC患者采用阿比特龙+泼尼松+ADT治疗，可以将OS大幅提高到53.3个月，而对照组仅36.5个月，获益十分显著。 对于一种新的药物或治疗方式，除了疗效，安全性也是临床关注的重点。根据研究数据，阿比特龙+泼尼松+ADT治疗并没有增加不良反应，患者接受度很好，生活质量也有所改善。因此，这种新的治疗方法受到了临床医生的欢迎。 从经济角度考量，目前阿比特龙仅有mCRPC适应证进入了医保，对于mHSPC患者还存在用药不能报销的问题。期待阿比特龙的mHSPC适应证可以早日进入医保，以便减轻患者负担，增加药物临床应用选择，让更多患者获益。  宋希双 教授 宋希双，大连医科大学附属第一医院泌尿外科主任医师、二级教授、博士生导师 享受国务院特殊津贴专家。国际泌尿外科学会会员，欧洲泌尿外科学会会员，美国泌尿外科学会会员，中华泌尿外科分会第七届、第八届委员，大连市泌尿外科分会前任主委，国家自然基金评委，《中华泌尿外科杂志》《中国男科杂志》《中国泌尿男生殖系肿瘤杂志》《现代泌尿外科杂志》编委。 专家点评2 Hitting hard治疗策略虽并非来源于mPC治疗领域，但与现行的mPC治疗观念不谋而合，即在疾病早期阶段便采用更强力和有效的治疗措施，以更好地控制和延缓病情进展。来自STAMPEDE、LATITUDE等经典研究的数据均提示，高危mHSPC患者一线应用新型内分泌药物阿比特龙治疗，能够延长PFS2，相当于赢在起跑线。用药后患者生存现状将有极大改善，药物安全性也令人满意。 但是，目前临床上存在的一个问题是mHSPC患者中阿比特龙使用率偏低，这与阿比特龙的mHSPC适应证尚未进入医保有一定关系。希望阿比特龙mHSPC适应证可以尽快纳入国家医保，使其真正成为患者能够负担的治疗方案。 胡滨 教授 辽宁省肿瘤医院泌尿外科一病区主任，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师 辽宁省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会候任主任委员，辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复专业委员会主任委员，辽宁省医学会男科学会副主任委员，中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会微创组委员，中国医师协会泌尿外科分会肿瘤学组委员。 参考文献： [1] 2015年华山论技前列腺癌高峰论坛会议内容简介.现代泌尿生殖肿瘤杂志. 2015;7(1):63. [2] Maxwell Omabe, etal. Gene Expression Profile, Androgen Independence and Prostate Cancer. Journalof Cancer Therapy, 2012, 3, 637-644. [3] 马春光等. 前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析.中华外科杂志.2008;46(12):921-925. [4] Dingwei Ye, HaoZeng, Gao Xin, Preliminary results of China M1 cases from a large,multi-center, prospective, longitudinal cohort study in China.Presented byProf. Gao Xin at 2018 CACA GU annual conference, Shanghai, Dec. 8, 2018. [5] James ND, de BonoJS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treatedwith Hormone Therapy[J]. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351. [6] Fizazi K,TranN,Fein L,et al.Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newlydiagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE):final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3trial.[J].Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700. 转自：医学界肿瘤频道 |
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