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肺癌是绝大多数国家主要的癌症死亡原因，其发病率和致死率在中美两国一直位居恶性肿瘤之首。其中，小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC，约占15-20%）属于高级别肺部神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的亚型。尽管其对放化疗较敏感，但复发迅速，患者的五年生存率仅约5%，这种极差的预后可能归咎于针对小细胞肺癌生物标志物研究的进展缓慢【1】。小细胞肺癌主要可分为ASCL1和NEUROD1高表达亚型【2】，然而不同亚型的具体分泌特征目前仍不清楚。深入探究SCLC的分泌机制将有助于寻找潜在治疗靶点和新药研发。作为一种强有力的系统生物学工具，蛋白质组学技术的快速发展在深度和广度上不断推进肿瘤学的研究进程。利用蛋白质组学技术对恶性肿瘤分泌蛋白质组（secretome）进行系统分析，检测差异蛋白质表达，找到特异性强、灵敏度高的肿瘤标志物，进而揭示其与恶性肿瘤发生发展的相互关系，已逐渐成为恶性肿瘤早期诊断的最有效途径。7月19日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学系余永豪教授课题组在Nature Communications上发表题为Subtype-specificsecretomic characterization of pulmonary neuroendocrine tumor cells的研究论文，系统性揭示了小细胞肺癌不同亚型的分泌组特征。为了定量分析不同亚型小细胞肺癌分泌蛋白的表达，研究人员从7株ASCL1高表达亚型和5株NEUROD1高表达亚型小细胞肺癌细胞系的培养上清中分离纯化蛋白，随后利用串联质谱标签（TMT）系统进行定量标记，并采用高分辨率串联质谱（LC-MS/MS）分析蛋白表达差异，进而绘制出小细胞肺癌不同亚型的分泌蛋白图谱（图1）。通过生物信息学分析，研究人员发现IGFBP5在ASCL1高表达小细胞肺癌亚型的分泌组中特异性高表达。结合对小细胞肺癌细胞株转录组及两组不同小细胞肺癌患者转录组进行整合分析（meta-analysis），作者发现ASCL1与IGFBP5在转录水平上显著正相关，提示ASCL1是IGFBP5的转录因子（图2）。进一步的分子生物学实验及ChIP-seq证实了ASCL1通过结合IGFBP5的E-box调控其转录。最后研究人员利用细胞和ASCL1高表达的基因改造小鼠模型(GEMM)验证了IGFBP5是ASCL1高表达小细胞肺癌的潜在生物标记物.ASCL1是小细胞肺癌的潜在药物靶点，表观遗传药物BET bromodomain抑制剂JQ-1可以抑制ASCL1表达【3】，同时引起分泌蛋白IGFBP5水平降低。因此，JQ-1会释放ASCL1下游IGFBP5-IGF1R负反馈通路，从而增强IGF1-R信号通路。这一新的分子机制提示JQ-1与IGF1-R抑制剂在小细胞肺癌中的联用。作者发现，ASCL1高表达小细胞肺癌细胞系对JQ-1和IGF1-R抑制剂BMS-754807联用非常敏感，而在NEUROD1高表达亚型中无此现象。研究人员进一步在小细胞肺癌小鼠移植瘤模型中，证实JQ-1和BMS-754807的联合使用有效地抑制ASCL1亚型小细胞肺癌移植瘤的生长，表明该联合用药具有潜在的临床应用价值（图3）。图3 JQ-1和BMS-754807联用有效抑制ASCL1高表达小细胞肺癌移植瘤的生长综上所述，该研究成果为小细胞肺癌研究提供了重要的分泌组资源信息，为其临床治疗提供了新生物标记物, 新靶标和新联合用药策略。据悉，德克萨斯大学西南医学中心生物化学系余永豪教授为文章通讯作者，王旭东博士为文章第一作者。德克萨斯大学西南医学中心Simmons Comprehensive 癌症中心John D. Minna教授及神经科学系Jane E. Johnson教授等参与了该研究。余永豪组主要研究方向是开发基于质谱的蛋白质组学技术，建立超大规模定量蛋白质组的方法学以及信号通路的研究。实验室具有超过15年的质谱方法学开发的经验（包括样品准备，仪器软硬件的开发），并运用开发出的新方法，研究磷酸化，泛素化以及ADP-ribosylation等蛋白质翻译后修饰的调控机制。实验室进而利用这些新的靶点信息，结合生物化学，分子生物学以及动物模型研究其在癌症以及代谢疾病中的功能。目前实验室一个重要方向是将这些信息转化并开发相关疾病的生物标记物和药物（联合用药，抗药性研究以及全新的靶向小分子/大分子药物）。https://www./articles/s41467-019-11153-51. Gazdar, A. F., Bunn, P. A. &Minna, J. D. Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and thepath forward. Nature Reviews Cancer 17, 725, doi:10.1038/nrc.2017.87 https://www./articles/nrc.2017.87#supplementary-information(2017).2. Pozo, K., Minna, J. D. &Johnson, J. E. Identifying a missing lineage driver in a subset of lungneuroendocrine tumors. Genes Dev 32, 865-867, doi:10.1101/gad.316943.118(2018).Lenhart, R. et al. Sensitivity of Small CellLung Cancer to BET Inhibition Is Mediated by Regulation of ASCL1 Gene Expression. Mol Cancer Ther 14, 2167-2174,doi:10.1158/1535-7163.MCT-15-0037 (2015).
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