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来源：临床麻醉学杂志/北京大学第三医院麻醉科 骨科手术涉及范围广、创伤大，常导致严重的术后疼痛，由此可能导致术后运动恢复延迟、住院时间延长、心脑血管意外等不良事件，也可能扰乱自身免疫系统、影响睡眠质量和导致术后谵妄等。而疼痛作为第五大生命体征，日益引起临床的关注，减轻患者疼痛可以加速康复，减少不良事件，由此临床对术后镇痛的完善提出了更高的要求。 目前骨科手术常用的镇痛方法包括：静注阿片类药物镇痛、硬膜外局麻药镇痛、外周神经阻滞及伤口局麻药浸润镇痛等。对于脊柱手术等，除了非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）外，通过静脉给予阿片类药物是主要的镇痛手段，但是静脉途径给药存在用药剂量大、镇痛效果不足以及术后剧烈恶心呕吐的缺点。 1979年，Wang等首先发现人体鞘内注射吗啡（intrathecal morphine，ITM）可以缓解急性的剧烈疼痛，从此鞘内注射阿片类药物开始用于各类手术的围术期镇痛。鞘内注射局麻药也可以作为术后镇痛的选择，但是存在药效持续时间短、下肢运动阻滞时间长以及术后尿潴留、延长患者住院时间等缺点。与局麻药比较，阿片类药物鞘内注射起效早、消退迟，是更理想的鞘内注射药物。 1.阿片类药物鞘内注射镇痛的机制 阿片类药物镇痛已经有数百年的历史，但是阿片类药物鞘内注射的镇痛机制仍存在一定争议。1979年，《柳叶刀》首先报道硬膜外单次注射吗啡2mg可以缓解患者急性及慢性疼痛，并认为吗啡硬膜外注射后可以扩散至蛛网膜下腔，并直接作用于脊髓背角胶质细胞的特异性阿片受体，产生镇痛作用。目前，阿片类药物鞘内注射镇痛机理的主流观点是阿片类药物作用于脊髓背角胶质区的突触前及突触后阿片类受体，通过与G蛋白结合，抑制腺苷酸环化酶，引起钾离子通道的激活及降低电压依赖型钙离子通道，最终降低神经细胞的兴奋性。 2.适合鞘内注射的阿片类药物 几乎所有的阿片类药物鞘内注射都可以产生镇痛作用，但是其药代动力学存在差异。如果静脉给药，芬太尼的药效强度是吗啡的100倍，舒芬太尼是吗啡的1000倍。但是如果鞘内给药，当达到相同的镇痛强度时，吗啡的用量仅为芬太尼的2～4倍，为舒芬太尼的10倍，亲脂性阿片类药物（如阿芬太尼、芬太尼及舒芬太尼）比亲水性药物（如吗啡、二氢吗啡酮）药效强度弱。也就是说，阿片类在脊髓的生物利用度与其类脂溶解度相反，即亲水类阿片类药物（如吗啡、二氢吗啡酮）生物利用度高，而脂类阿片类药物（如阿芬太尼、芬太尼及舒芬太尼）生物利用度低。另外，阿片类药物的作用持续时间也与亲脂性有关，亲脂性越低，药效持续时间越长。 吗啡：由于吗啡具有亲水性，其生物利用度高，可能是最适合鞘内注射的药物，也是FDA最早批准可以用于硬膜外及鞘内注射的阿片类药物。鞘内单次注射吗啡起效时间为1～2h，达峰时间约5～10h，持续时间12～24h。 既往研究显示，鞘内注射吗啡0.1mg可以有效用于剖宫产及腹腔镜胆囊切除手术的术后镇痛。创伤更大的手术则需要更大剂量的吗啡才能取得良好的镇痛效果，比如膝关节置换手术需要0.3mg、大血管手术需要7μg/kg。由于药效持续时间长，吗啡鞘内注射有可能导致迟发性呼吸抑制。研究显示，吗啡的呼吸抑制及嗜睡呈剂量相关性，2.5mg比1mg吗啡的抑制作用强且持续时间长，0.3～1mg吗啡鞘内注射镇痛效果明显，且呼吸抑制作用不明显。 目前认为，蛛网膜下腔注射吗啡的推荐剂量为0.075～0.15mg，硬膜外给药推荐剂量为2.5～3.75mg。 芬太尼：芬太尼的亲脂性是吗啡的580倍，因此芬太尼从脑脊液进入脊髓的吸收速度更快，清除速度也更快。芬太尼的清除率（27μg·kg－1·min－1）是吗啡（2.8μg·kg－1·min－1）的10倍。研究显示，L3～L4间隙硬膜外给予芬太尼1mg/kg，10min即可扩散至脑脊液中，其达峰时间为10～30min，维持时间在1～4h。由于维持时间短，芬太尼鞘内注射更适合短时镇痛（如分娩镇痛等）。 Kim等发现，在分娩镇痛时单纯鞘内给予左旋布比卡因3mg 芬太尼20μg比单纯给予罗哌卡因3mg的镇痛时间长［（122±56）minvs（87±41）min）］，镇痛平面高（T5～6vsT8），不全镇痛发生率低（73%vs97%）。值得注意的是，与吗啡比较，芬太尼在脑脊液的神经根扩散不明显，因此发生呼吸抑制的几率较低。 舒芬太尼：舒芬太尼的脂溶性更高，作用机制与芬太尼类似。对舒芬太尼鞘内注射的药代动力学研究发现，蛛网膜下腔注射舒芬太尼后，血浆浓度迅速升高，而且在注射后1.5～2h时，血浆浓度明显高于硬膜外给药途径。 既往舒芬太尼多与局麻药联合鞘内注射用于术后镇痛。Abrishamkar等对30例行腰椎间盘切除的患者给予舒芬太尼0.05μg/kg鞘内注射，发现舒芬太尼鞘内注射患者的VAS评分明显降低，而尿潴留等不良反应两组无明显差异。Fournier等发现，芬太尼40μg或舒芬太尼7.5μg鞘内注射可以为下肢全髋关节置换提供满意的镇痛效果，并且镇痛时间分别为（214±120）min和（241±102）min，同时不良反应少。而舒芬太尼2.5μg与0.5%布比卡因15mg联合鞘内注射，可以维持下肢骨科手术患者血流动力学平稳，而且与芬太尼25μg比较，其麻醉维持时间明显延长，平均血氧饱和度明显升高，不良反应及运动阻滞平面则无明显差异。 3.阿片类药物鞘内注射在不同骨科手术中的应用 青少年特发性脊柱侧凸手术：特发性脊柱侧凸患者手术时间长，创伤大，术后疼痛十分剧烈。Blackman等于1991年首次在33例11～16岁行腰椎加压融合手术的特发性脊柱侧凸患者缝合伤口前给予吗啡10μg/kg鞘内注射，发现31例患儿在术后8～40h内VAS评分明显降低，30名患儿于麻醉结束后15min内恢复了自主呼吸，5例患儿仅有轻微呼吸抑制，证实吗啡鞘内注射可以为脊柱矫形手术提供安全满意的镇痛，且恶心及呼吸抑制在可控范围内。 Ibach等继续对ITM的作用时间进行研究，发现缝合伤口前给予吗啡鞘内注射后，青少年特发性脊柱侧凸患者术后12h以内阿片类药物的用量均明显少于术后13～24h的用量［（15.9±1.7）mgvs（23.0±12.5）mg）］，说明吗啡鞘内注射的镇痛作用可以维持至术后12h。Lesniak等则通过对256例患儿的回顾性研究发现，吗啡鞘内注射的术中出血量明显减少［（655.8±323.0）mlvs（1793.1±964.3）ml］，平均输血量明显减少［（293.7±170.9）mlvs（701.4±492.5）ml］，超过基础值20%的血压波动幅度减少（14.8%vs28.1%）。 Tripi等的研究则发现，在特发性脊柱侧凸手术切皮前给予吗啡鞘内注射，术中使用瑞芬太尼的患者术后镇痛药物使用量并不增加，说明吗啡鞘内注射可以缓解瑞芬太尼导致的痛觉超敏。 脊柱退行性病变手术：脊柱退行性疾病包括腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症、腰椎滑脱症等。椎间减压融合手术是目前临床广泛应用的治疗脊柱退行性病变的手术方法之一。后路椎体的融合手术为了取得良好的暴露术野，常需要切除广泛的软组织及牵拉扩张肌肉组织，而且患者多有长时间的慢性疼痛病史，因此术后疼痛通常十分剧烈。 对于脊柱手术，过去通常采用硬膜外阻滞并置管镇痛，但由于该操作需要放入内置导管，增加了术后感染的风险，而且通过硬膜外管持续给予阿片类药物，其药物扩散更加广泛，而且增加了呼吸抑制的风险。与其他手术不同的是，后路减压固定融合手术会在术中打开硬脊膜，因此外科手术医师可以在术中直接向蛛网膜下腔单次注射药物。既往许多研究者对于此类操作做了探索。 1985年，O'Neill等首次研究了吗啡鞘内注射对于腰椎椎间盘突出及腰椎管狭窄患者的镇痛效果，发现吗啡1mg鞘内注射，可以使得患者术后疼痛减轻、镇痛药物追加剂量减少，同时低血压、恶心呕吐、呼吸抑制无明显差异，认为吗啡鞘内注射的镇痛效果明显，但是瘙痒的发生率高，其安全性仍需进一步研究。Hida等对78例行后路颈椎椎板成形术的脊髓型脊椎病患者观察发现，术前给予吗啡0.3mg腰椎鞘内注射，术后7d内患者的VAS评分明显降低，而不良反应发生率无明显差异，证明吗啡鞘内注射对于颈椎后路椎板成形术也有较满意的镇痛效果。 Araimo等对微创后路腰椎手术的患者进行研究，发现更小剂量的吗啡0.1mg即可使患者的VAS评分低于静脉使用吗啡（5±2）mg患者，同时12h内尿潴留、下肢感觉异常、便秘等不良反应的发生率明显降低，而且两组均无恶心呕吐及瘙痒的发生，表明即使是低剂量的吗啡鞘内注射也具有临床镇痛效果。研究显示，吗啡5μg/kg鞘内注射可以使脊柱矫形手术患者术后VAS评分明显降低，且镇痛效果优于吗啡2μg/kg。但是，适合腰椎后路手术术后镇痛的吗啡剂量及给药时机还有待进一步研究。 下肢关节置换手术：关节置换常导致严重的术后疼痛，目前常用的镇痛方式主要包括股神经阻滞、椎管内镇痛、静脉镇痛、局部浸润镇痛、非甾体抗炎药和多模式镇痛等。由于鞘内用药特殊的作用机理，阿片类药物鞘内注射具有其他镇痛方式无法达到的镇痛效果。Kilckaya等发现，芬太尼25μg与吗啡0.1mg分别与布比卡因0.75mg联合鞘内注射，均可以有效缓解髋关节置换手术后疼痛，而且芬太尼注射组镇痛时间更长。 Rathmell等发现吗啡0.2mg鞘内注射联合患者自控静脉镇痛泵可以为下肢髋关节置换手术患者提供满意的镇痛效果，患者术后其他镇痛药物剂量减少，对膝关节置换手术没有不良影响。研究还发现，将酮酪酸复合吗啡鞘内注射，可以将吗啡的镇痛时间从7h延长至15h，同时不引起更多的不良反应。由于大剂量的吗啡鞘内注射有可能导致瘙痒的发生率增高，目前ITM并不单独应用于关节置换手术患者的术后镇痛，而是作为腰麻或者外周神经阻滞其他镇痛方式的补充。 Kunopart等发现，低剂量吗啡（0.1、0.2、0.3mg）鞘内注射配合股神经镇痛，术后患者VAS评分更低，镇痛药消耗量更少。Kaczocha等还发现，与单纯腰麻给予0.5%布比卡因12～15mg的患者比较，术前给予吗啡0.2mg鞘内注射，行全膝关节置换术的患者术后4h的疼痛程度减轻，阿片类药物使用量减少，大麻素分泌减少，显示了ITM辅助镇痛的优势，其机制可能与内源性的阿片受体可以对内源性的大麻素系统产生负性调节有关。 Biswas等发现吗啡0.1mg鞘内注射联合0.5%罗哌卡因30ml收肌管注射可以使全膝关节置换手术患者术后48h疼痛程度减轻，阿片类药物用量减少，同时不影响患者的术后功能恢复。因此，低剂量的吗啡鞘内注射可以作为其他镇痛方式的补充，在不增加不良反应的情况下，提高下肢关节置换手术患者舒适度。 下肢骨折手术：由于大剂量阿片类药物会导致系列并发症，因此ITM在下肢骨折手术中仅作为一般镇痛方式的补充或者作为慢性疼痛的治疗。 Machino等对50例下肢骨折的患者研究发现，与单纯给予布比卡因比较，布比卡因联合吗啡鞘内注射，可以使患者12h以内的VAS评分降低，第一次追加镇痛药物的时间延后，术后使用其他镇痛药物的剂量减少;虽然术后恶心呕吐的发生率升高，但差异无统计学意义。Martínez等发现吗啡0.5mg鞘内注射可以引起羊驼术后长达60min的呼吸抑制（2～4）次/分，而且需要纳洛酮0.3mg拮抗，提示ITM时，需谨慎使用较大剂量吗啡并保持严密监测。Shaladi等发现，吗啡鞘内注射可以有效缓解骨质疏松椎体骨折患者的慢性疼痛，并且改善生活质量，对静脉给药会导致严重不良反应的患者，可以选择连续的鞘内泵注吗啡。 总之，在严密监测下，适当剂量吗啡鞘内注射可以作为骨折手术患者及骨折慢性疼痛的辅助镇痛手段。 既往研究显示，阿片类药物的不良反应呈剂量相关性，各种阿片类药物在超过一定剂量后均会产生不良反应。阿片类药物鞘内注射的常见不良反应包括恶心呕吐、便秘、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制以及意识水平降低，阿片类药物的主要镇痛作用是在大脑和脊髓中的μ受体介导的，而不良反应则是由于这些区域外μ受体激活引起。 目前，减轻阿片类药物鞘内注射不良反应的主要手段是尽量减少药物的使用剂量。研究表明，有些外周阿片类拮抗剂能够在不影响镇痛的情况下阻断阿片类药物的不良反应。Reichle等发现，阿片类药物鞘内注射的同时给予甲基纳曲酮，可以在不影响镇痛效果的同时，使恶心呕吐、便秘、瘙痒、肠梗阻及尿潴留等反应明显减轻。Floettmann等研究表明，口服Movantik可以减轻阿片类药物引起的便秘，同时保留其镇痛作用。另外，研究显示，5-羟色胺受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂均可以用于缓解阿片类药物导致的恶心呕吐。 综上所述，在合适剂量下，阿片类药物鞘内注射的术后镇痛效果明显，且各种不良反应一般可通过对症治疗得到有效缓解。阿片类药物鞘内注射可用于脊柱及下肢等骨科手术的术后镇痛，但是最佳剂量和给药时机还有待进一步明确。
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