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Alpelisib（BYL719）由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray®，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。笔者采用药渡数据库梳理了PI3Kα药物的研发情况，以期为我国这类药物的研发提供参考。Alpelisib是一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂，用于HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者的治疗。Alpelisib临床前数据显示，该药物对于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亚型的50倍；表现出很好的耐药性；PIK3CA突变是Alpelisib灵敏性的最佳阳性预测因子[1]。 表1. Alpelisib的基本信息 
图1. Alpelisib的结构式 （整理自药渡数据库）研发关键事件： Alpelisib的研发历经九年时间，终成正果，于今年7月进入市场销售。该药处于治疗头颈癌的临床III期研究、治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床II期研究、治疗多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、食道癌的临床I/II期研究、治疗直肠癌的临床I期研究以及治疗脑膜瘤的临床前研究阶段。表2. Alpelisib用于治疗乳腺癌的关键研发事件
临床数据： 诺华宣布了一个振奋人心的三期临床试验结果：在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisb+氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍（11.0 个月VS. 5.7个月）。 这是一项入组了572名患者的随机、双盲、安慰剂对照临床III期试验SOLAR-1 (NCT02437318)。受试者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香酶基抑制剂治疗中或治疗后乳腺癌进展或复发，其中341名乳腺癌患者携带PIK3CA突变。 在341名携带PIK3CA突变的患者中，169名患者接受了Alpelisb+氟维司群治疗，172名患者接受安慰剂+氟维司群治疗。结果显示，Alpelisb联合氟维司群治疗延长了PIK3CA突变患者的无进展生存期（11.0个月VS. 5.7个月），Alpelisb联合氟维司群的总缓解率优于安慰剂联合氟维司群（35.7% VS. 16.2%）。 针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。乳腺癌是最常见于女性的一种癌症，超过70%的乳腺癌是HR+/HER2-乳腺癌，大约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变[2]。不过，研究表明，PIK3CA突变与乳腺癌的其他预后/临床特征包括组织学亚型，HR表达、Her2/neu受体状态、腋窝淋巴结阳性、肿瘤分级和/或分期无关[3]。PI3K是一类异二聚体脂质激酶，由催化亚基和调节亚基组成，所述亚基由独立的基因编码。PI3K是细胞生长、凋亡和转化的重要调节剂。PI3K系列分为三大类（I、II、III），其中IA类PI3K由催化亚基PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kσ和调节亚基p85组成。特别地，PI3Kα因为高频率PIK3CA（编辑PI3Kα蛋白的基因）突变在肿瘤发生中起重要作用。PI3Kα与癌症有关的发现始于一项1995年的基因功能研究，该研究同时发现PIK3CA突变会活化肿瘤。 PI3K的活化导致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）产生第二信使磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）（图2A）。当PI3K被生长因子结合受体酪氨酸激酶（RTK）和PIP3激活后，便产生调节许多细胞功能的各种下游途径，包括参与肿瘤发展的细胞功能（图2B）。图2C展示了PIK3CA的功能结构域及最常见的细胞突变E542K、E545K和H1047R。PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生耐药性的最常见原因[4]。 编码PI3Kα的基因PIK3CA作为一种原癌基因在癌症中高频突变，研究表明，平均15%的癌症会发生PIK3CA突变（见表3），其中26%的乳腺癌会发生PIK3CA突变。PIK3CA突变导致PI3K过度活化，促进肿瘤增殖、转移和侵袭，导致不良预后[5]。因此，特异性PI3Kα抑制剂是药物开发的理想目标。 表3. 不同癌症类型的PIK3CA突变（参考资料6）
诺华的Alpelisib是首个用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂，为抗乳腺癌药物的研发提供了新的参考，也为乳腺癌患者带来了新的选择。表4. 上市PI3K抑制剂 
整理自药渡数据库
笔者在此统计了PI3Kα靶向药物的研发情况，以供参考（检索日期：2019年7月29日）。头颈癌是世界上常见的癌症之一，尽管美国FDA和欧洲药品管理局 (EMA) 已经批准了PD-1药物作为顽固性、复发性或转移性头颈癌的治疗手段，但已上市的PD-1品种的应答率均低于20%。在PD-1药物无应答的头颈癌治疗方面仍存在大量未被满足的医疗需求。2018年12月19日，阿诺医药宣布其用于治疗头颈部鳞状细胞癌的药物-Buparlisib 的三期临床方案草案及统计分析计划草案获得美国FDA认可，即将进入III期临床试验。同时，FDA同意阿诺医药在总有效率的期中分析结果达到预设的统计学意义时提前申报NDA，并将加速审评。 Voxtalisib Hydrochloride处于临床二期，作为单一疗法或组合疗法治疗恶性肿瘤。该化合物最初由Exelixis研发，于2009年授权给赛诺菲-安万特。 Fimepinostat 在2015年因治疗弥漫大B细胞淋巴瘤获得FDA孤儿药资格。 DCBCI-0901最初由台湾大学医院及生物技术开发中心研发的，但是目前由Standard Chemical & Pharmaceutical进行开发。 表5. 国外PI3Kα药物研发一览 
整理自药渡数据库
Copanlisib Hydrochloride由拜耳研发，于2017年9月获美国FDA批准用于治疗滤泡性淋巴瘤，该药物在中国拟用于治疗非霍奇金淋巴瘤的研究处于临床III期。 在中国，诺华的Buparlisib用于治疗乳腺癌的研究进度与国外保持一致。 表6. 国内PI3Kα药物研发一览 
整理组药渡数据库 从研发状况来看，诺华在发现新的乳腺癌化合物方面处于行业领先地位。 
图3. 布局PI3Kα药物的企业及数量（整理自药渡数据库）
PI3K抑制剂作为抗癌候选药物是制药公司竞相开发的焦点。目前，几十种 PI3K抑制剂仍处于癌症治疗的临床试验中，其中有同种型特异性PI3K抑制剂、泛PI3K抑制剂、双PI3K/mTOR抑制剂。针对PI3K抑制剂家族，同种型特异性PI3K抑制剂是否由于泛PI3K抑制剂？Alpelisib的成功获批至少说明特异性PI3Kα抑制剂对乳腺癌患者是有效的。目前无法定论Alpelisib是最有效的PI3K抑制剂，但是该研究至少提示我们，生物标志物的开发在癌症精准治疗方面特别重要，预测性标志物能帮助患者定制最有效的治疗方法，从而优化个性化医疗。Alpelisib 是首个乳腺癌特异性PI3Kα药物。该研究打开了乳腺癌临床基因组学研究的大门，为晚期乳腺癌的治疗提供了另一种参考方式，开启乳腺癌分子分型新时代。 PI3Kα的过度活化直接与当前治疗药物的耐药性和大多数人类癌症的预后不良相关。因此，PI3Kα是抗癌药物开发的潜在靶标。制药公司尤其是国内药企应当增加在PI3Kα领域的研发投入，开发更多的药物，为癌症患者带来新的治疗选择。 缩略语： PI3K，phosphoinositide 3-kinase, 磷脂酰肌醇3-激酶 PIP3，phosphatidylinositol 1,4,5-triphosphate，三磷酸肌醇 HR，hormone receptor，激素受体 HER2，human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生长因子受体2 1. Christine Fritsch, etc. Characterization of the Novel and Specific PI3Ka Inhibitor NVP-BYL719 and Development of the Patient Stratification Strategy for Clinical Trials. Small Molecule Therapeutics, 2014, 13.2. Setiawan V. W., etc. Breast cancer risk factors defined by estrogen and progesterone receptorstatus: the Multiethnic Cohort Study. AmJ Epidemiol, 2009, 169.3. Arcaro, A., etc. The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer: Genetic alterations andtherapeutic implications. Curr Genomics, 2007, 8.4. Cantley, L. C. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science,2002, 296.5.Huang, C. H., etc. The structure of a human p110alpha/p85alpha complex elucidates the effects of oncogenic PI3Kalpha mutations. Science, 2007, 318.6. B Karakas, etc. Mutation of the PIK3CA oncogene in human cancers. British Journal of Cancer, 2006, 94.7. Samuels, Y. etal. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 2004, 554.8. Campbell, I. G., etc. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer. Cancer Res, 2004, 64.9. Timothy A Yap, etc. Drugging PI3K in cancer: refining targets and the rapeutic strategies. Current Opinion in Pharmacology, 2015, 23.
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