 本期精彩看点 背景 1. 什么是生存分析？ 生存分析是对生存资料（指描述寿命或者一个发生时间的数据）的分析。通俗来讲，生存分析可理解为：对于“一个个体能活多久”的这个问题，可通过对某一具有相同特质的群体进行数据分析，得到这类人活过一定时间的概率。一个人的生存时间长短与许多因素有关，研究各个因素与生存时间有无关系以及关联程度大小，这也是生存分析。而癌症生存率或生存率统计数据显示了在特定时间内某种癌症存活的人的百分比。癌症统计数据通常使用整体5年生存率。 2. 什么是5年生存率？ 《卫生学大辞典》将5年生存率定义为“指随访病人第5年末的累积生存比，是描述多数慢性病如癌病人等生存经历的常用指标。虽然它是量度各种因素影响病人生存的很有用的指标，但不能认为等价于治愈。使用5年生存率只是习惯，并无特殊优点，3年或7年生存率等有同样的合理性。为了提供解释5年生存率意义的根据，和对生存率意义的一般理解，考察病人5年以上的生存经历是必要的”。举个简单的例子，如膀胱癌的总体5年生存率为78％，这意味着在所有膀胱癌患者中，每100人中有78人在诊断后五年内存活，反过来理解既是在膀胱癌诊断的五年内，每100人中就有22人死亡。 3. 为什么要了解癌症患者的5年生存率？ 了解癌症患者的生存率，梅奥诊所给出了2个原因：（1）可帮助医生了解患者的预后、将被治愈的机会；（2）辅助制定治疗计划（生存分析数据可以显示具有相同癌症类型和阶段的患者对治疗做出的反应情况。使用这些信息以及治疗目标来衡量每种治疗方案的优缺点。例如，如果两种治疗方法给予患者相似的缓解机会，但其中一种有更多的副作用，便可选择副作用较少的治疗方案）。 但生存率存在其限制，例如，其不能为患者提供有关最新治疗方法的信息。 4. 肺癌患者的生存率如何？ 根据CA：A Cancer Journal for Clinicians发表的《Cancer Statistics, 2019》和《Cancer treatment and survivorship statistics, 2019》报告显示：肺癌的1年相对生存率从1975年~1977年间的34％增加到2011年~2014年间的47％，主要是因为手术技术和化放疗的改善；在美国，肺癌的5年相对生存率为19％，其中男性和女性的5年相对生存率分别为16％和22％；在局部阶段仅诊断出16％的肺癌，其5年生存率为56％；肺癌I期患者的5年相对生存率为57％，IV期的5年相对生存率为4％；SCLC的5年相对生存率为6％，低于NSCLC的23％。  对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位总生存期和5年生存率在既往研究中上一直很差。引进的新试剂（如免疫检查点抑制剂）和使用预测性生物标志物改善了晚期/转移性NSCLC的预后治疗。 然而，这些新方法改变长期生存结果的程度尚不确定。免疫治疗患者的生存分析也是临床试验中研究者关注的重点。 NSCLC O药和K药免疫治疗的5年生存分析 1. O药治疗NSCLC的5年生存率——来自CA209-003临床试验结果 在CA209-003临床试验中，270名晚期黑色素瘤（MEL）、肾细胞癌（RCC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受nivolumab（O药）治疗，最近报道了其5年随访生存数据的二次分析结果，该结果分析了患者的5年生存率以及与5年生存率相关的因素。 CA209-003是一个在美国13个医疗中心进行的多中心I期、剂量递增的扩展队列研究，旨在评估nivolumab用于晚期实体瘤（NSCLC、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、前列腺癌）的疗效和安全性，该研究也是目前PD-1抑制剂随访时间最长的一项研究。去年6月《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了CA209-003研究中NSCLC队列的5年随访数据。数据显示：nivolumab单药治疗晚期NSCLC患者的5年生存率为16％（N = 129）；其中鳞状NSCLC（16％）和非鳞状NSCLC（15％）的5年生存率相似；在PD-L1表达可检测的10个5年幸存者中，70％的患者在基线时PD-L1表达≥1％。 在此次扩展列队的二次分析中，患者接受nivolumab（0.1~10.0 mg / kg）治疗，每2周次，每8周为一个疗程，治疗持续长达96周，直至患者出现进行性疾病、达到完全缓解（CR）或出现不可接受的毒性作用或要求退出试验。评估nivolumab的安全性和活性，OS是一个事后终点，且至少随访时间58.3个月。纳入本次分析的270例患者中，NSCLC患者129例，占比47.8％，其中79 例（61.2%）男性，中位年龄为65岁。生存分析显示NSCLC患者nivolumab治疗的ORR（CR+PR）为17.1％（图1）；中位持续反应时间为19.1个月（图2A）；最低随访时间为为58.3个月，mOS为9.9个月（95％CI，7.8~12.4个月）（图2B）；5年生存率为15.6％ (95% CI, 9.6%~22.9%) 。  图1 CA209-003中NSCLC患者 接受nivolumab治疗的治疗反应  图2 CA209-003中NSCLC患者 接受nivolumab治疗的DoR和OS CA209-003也对5年生存率相关的因素进行了分析：（1）在单变量分析中，ECOG表现状态0（vs ≥1）与5年生存率增加相关（HR，0.53; 95％CI，0.40~0.71）；骨转移（HR，1.58; 95％CI，1.13~2.20），肝转移（HR，1.78; 95％CI，1.31~2.41），肺转移（HR，1.42; 95％CI，1.00~2.01）或内脏转移（HR ，1.78; 95％CI，1.13-2.79）与生存率降低相关；（2）在多变量分析中，在基线存在肝转移（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P= .02）或骨转移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P= .04）与5年生存率降低独立相关；基线肿瘤负荷较大的患者与较低的5年生存率相关；相反，ECOG表现状态0（vs≥1）与5年生存率增加相关（OR，2.74; 95％CI，1.43~5.27; P= .003）（图3）。  图3 5年生存率与基线人口统计学和临床特征之间的关系 2. K药治疗NSCLC的5年生存率——来自KEYNOTE-001临床试验结果 KEYNOTE-001研究是K药治疗肺癌公布的首个长期随访结果。一线5年生存率23%，二线仍有15.5%。 在KEYNOTE-001中，共有550例局部晚期/转移性NSCLC患者，其中101例未经治疗，属于一线治疗患者，449例既往接受过治疗，属于多线治疗患者，因此该试验可以同时评估NSCLC一线多线pembrolizumab治疗的长期效果。PD-L1表达使用22C3抗体进行IHC检测。患者每3周静脉注射pembrolizumab 2mg/kg或每2~3周静脉注射10mg/kg。研究人员评估了每种免疫相关反应标准的反应。中位随访时间为60.6个月（51.8~77.9个月）。主要疗效终点为ORR（客观反应率）、OS（总生存期）和DoR（反应持续时间）。截至分析时，仍有100名患者存活。60名患者 [14％（14/101）未经治疗患者+10％（46/449）既往接受过治疗患者] 接受了2年或2年以上的pembrolizumab治疗。 研究结果显示（图4）： （1）对于未经治疗的患者，pembrolizumab一线治疗的中位OS为22.3个月（95％CI，17.1~32.3个月），5年生存率为23.2％，另外其2年、3年和4年的生存率分别为49.0％、37.0％和31.0％； （2）对于既往接受过治疗的患者，pembrolizumab一线治疗的中位OS为10.5个月（95％CI，8.6~13.2个月），5年生存率为15.5％，另外其2年、3年和4年的生存率分别为30.1％，20.9％和18.2％； （3）Pembrolizumab的疗效与PD-L1表达水平密切相关。PD-L1 TPS≥50％ 与较长的OS相关。Pembrolizumab一线治疗，PD-L1 TPS≥50％亚组的中位OS为35.4个月（95％CI，20.3~ 63.5个月），5年生存率为29.6％；PD-L1 TPS 1％~49％ 亚组的中位OS为19.5个月（95％CI，10.7~26.3个月），5年生存率为15.7％。而在既往接受过治疗的患者中，PD-L1 TPS≥50％亚组的中位OS为15.4个月（95％CI，10.6~18.8个月），5年生存率为25.0％；PD-L1 TPS 1％~49％ 亚组的中位OS为8.5个月（95％CI，6.0 ~ 12.6个月），5年生存率为12.6％；PD-L1 TPS＜1% 亚组的中位OS为 8.6 个月（95％CI，5.5 ~10.6个月），5年生存率为3.5％。  图4 （A）未经治疗的患者、（B）既往接受过治疗的患者、（C）未经治疗患者中不同PD-L1 TPS状态亚组、 （D）既往接受过治疗患者中不同PD-L1 TPS状态亚组的OS和5年生存率 Pembrolizumab单药治疗为未接受治疗或先前治疗的晚期NSCLC的患者提供持久的抗肿瘤活性和高的5年生存率。值得注意的是，PD-L1 TPS≥50％的患者的5年OS率超过25％。Pembrolizumab具有可耐受的长期安全性，几乎没有迟发或新毒性的证据。 总的来说，CA209-003研究显示nivolumab单药治疗晚期NSCLC患者的5年生存率为16％，KEYNOTE-001研究显示pembrolizumab一线治疗NSCLC患者的5年生存率为23.2％。此前一直是研究者、患者和医生关注的问题——免疫治疗能否实现长期获益，而这两项临床研究的长期随访结果正式宣告了O药和K药在肺癌中长期获益的现实。 参考文献 (1) 王翔朴,王营通,李珏声.卫生学大辞典[M].青岛出版社.2000.07.1035 (2) Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019.CA Cancer J Clin. 2019 Jun 11. (3) Rebecca L. Siegel MPH, et al. Cancer statistics, 2019.CA Cancer J Clin. 2019 (4) Gettinger S, Horn L, Jackman D，et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study.J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1675-1684. (5) Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Five-Year Survival and Correlates Among Patients With Advanced Melanoma, Renal Cell Carcinoma, or Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab.JAMA Oncol. 2019 Jul 25. (6) Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al.Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study.J Clin Oncol. 2019 Jun 2:JCO1900934. |
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