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浅议MSS（微卫星稳定）型结直肠癌患者免疫检查点抑制剂联合治疗时机选择。 目前，免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibitor, CPI）已获批用于MSI-H（高频微卫星不稳定）/dMMR（错配修复蛋白缺陷）型转移性结直肠患者的一线（不适合强烈治疗方案者）、二线、三线等姑息治疗。对于MSS型结直肠癌，PD-1抑制剂单药治疗仍然不如人意，也常常被称为“cold tumor”。如何把“cold tumor”MSS型结直肠癌转化为对CPI治疗产生反应的“hot tumor”是该领域的研究热点，联合化疗、放疗治疗，以及双免疫检查点抑制剂联用被认为是具有潜力的治疗方法。那么，联合治疗究竟该怎样联合才有可能发挥CPI预期疗效从而使患者获得生存获益呢？首先我们来回顾一下CPI的分子作用机制：对于MSI-H患者，由于微卫星不稳定，导致患者体内新生抗原相对较多，新生抗原经抗原呈递细胞呈递，进而激活T细胞，使肿瘤局部浸润性淋巴细胞（TIL）增多，而随着TIL增多，肿瘤会产生出自身应对机制，即通过PD-L1高表达，以及抗原呈递细胞上B7分子高表达等分别与T细胞表面PD-1分子以及CTLA-4分子结合等抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫应答[1]。这种情况很像一座待攻克的城池，PD-L1、B7分子如同城池大门，TIL如同重重包围城池的士兵，而CPI就是打开这座城池大门的钥匙，打开后，“士兵”得以“直捣黄龙”，也就是将肿瘤细胞歼灭。从这个角度，微卫星稳定的情况下，肿瘤微环境的状态与MSI患者最大的不同就是TIL的缺失或不足；相应的，肿瘤细胞以及抗原提呈细胞没有机会在TIL的“驯化”下高表达PD-L1以及CTLA-4。也就是说，CPI作战的主场应是“城池”模式，而MSS患者肿瘤微环境却不是“城池”状态，因此，要想使CPI发挥功能，必须先“造城”，使MSS患者肿瘤微环境变为CPI能够发挥功能的“主场”。这也是很多研究尝试将化疗、放疗、抗血管药物等与CPI联用的机制及目的所在。但是，究竟该如何联用？什么时机最佳？这需要进一步深入探讨从而使CPI尽可能发挥其最大效果。结合上述CPI发挥功能的机制，可以想象，改造肿瘤微环境使其成为“城池”模式需要考虑多方面因素：
一、需要肿瘤组织释放更多新生抗原，这个方面可以通过放疗、化疗、抗血管药物来尝试。
二、需要有更多TIL。由于很多患者是老年人，或者经过一线、二线等治疗，自身免疫力较弱，因此，可以通过增强患者免疫系统功能如使用免疫调节剂增强T细胞反应，甚至选择合适时机使用集落刺激因子等多种方法，增加肿瘤组织局部浸润淋巴细胞数量及质量。 三、“造城”需要一定时间，若与联合治疗方法一起使用，可能未必是CPI发挥疗效的最佳时机，从经济因素上讲也可能会有一定损失。因此，在2-3个化疗周期后或者放疗（40-50天）结束后（需要临床试验探索验证），若样本可及性好，可以首先分析一下原发灶/肝转移灶的免疫评分，然后根据免疫评分高低选择后续CPI治疗优势人群，亦可以结合TMB（肿瘤突变负荷）等其他免疫治疗常用指标进行CPI治疗疗效预测。 综上，把“cold tumor”变为“hot tumor”诚如“罗马非一日之功”，给“造城”一定时间，把不利于CPI发挥疗效的“荒漠”变为CPI轻车熟路的“主场”，或许能给MSS结直肠癌患者带来新的希望。
王颖副教授 王颖，副教授 ，南方医科大学深圳医院肿瘤科。美国梅奥诊所访问学者、深圳市高层次后备级人才、深圳市实用型临床医学人才。中国肿瘤防治联盟深圳胃肠肿瘤专委会主委、广东省医学教育协会委员、中国肿瘤防治联盟深圳市联盟副秘书长、中国医师协会整合医学专业委员会委员、中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员、广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委、广东省抗癌协会化疗专业委员会常委。 [1]Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.本文首发：医学界肿瘤频道
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