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肠癌是全球第三大最常见的癌症类型，尽管部分肠癌患者能利用免疫疗法药物来进行治疗，但这部分具有dMMR/MSI的病人仅占肠癌病人的5%，其余的占肠癌95%具有pMMR/MSS特征的对当前的免疫疗法并无反应，免疫治疗仍然处于裹足不前的状态。这些肠癌细胞在患者体内所产生的环境会抑制宿主机体免疫系统，最后会抵抗免疫治疗导致治疗无效。 pMMR/MSS类型的肠癌免疫治疗应答不良的原因有以下4点： 低TMB。低新抗原产生。pMMR患者平均体细胞的突变为73个，而dMMR患者平均体细胞突变为1782个。低TILs浸润。肿瘤间质高浸润TAM（肿瘤相关巨噬细胞）针对pMMR/MSS类型肠癌的免疫治疗策略 增加肿瘤抗原提呈增加效应细胞对肿瘤抗原的识别重建免疫原性的肿瘤微环境降低免疫抑制性信号策略一：增加新抗原与抗原的提呈 通过肿瘤疫苗或特异性双抗，增加肿瘤相关抗原的暴露，联合免疫检查点抑制剂增加治疗的响应率。理想的肿瘤抗原应该是肿瘤细胞高表达，正常细胞不表达或低表达，使其对正常细胞的毒性降至最低。CEA是肿瘤相关的癌胚抗原，在80%的结直肠癌上过表达，正常组织低表达，可以作为较理想的肿瘤抗原。Cibisatamab(CEA-TCB)是一种T细胞双特异性抗体，能同时与白细胞表面的CD3蛋白和肿瘤细胞表面名为CEA的蛋白进行结合，该结构使得Cibisatamab的一只“手臂”附着在CEA上，另一只手臂拉过来，激活T细胞，促使其攻击肿瘤。T细胞重定向双特异性抗体的一个主要优势是，它们可以独立于新生抗原负载介导T细胞对癌细胞的识别。CEA在许多结直肠癌细胞表面过表达，Cibisatamab是一种有前途的非高突变MSS结直肠癌免疫治疗药物。 I期试验显示，至少两种既往化疗方案失败的CEA表达转移性CRC患者中，分别有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受单药治疗或联合PD-L1抑制抗体治疗后表现出抗肿瘤活性，影像上表现为肿瘤组织有收缩。 策略二：免疫治疗的联合 双免疫策略（CTLA4抗体与PD-1抗体的联合如O+Y）在恶性黑色素瘤以及dMMR结直肠癌中取得了成功，达到了1+2＞2的功效。但是针对pMMR的结直肠癌CheckMate-142 试验并未显示双免疫疗法能带来临床获益，试验以失败告终。Durvalumab(德伐鲁单抗）与tremelimumab （替西木单抗）的II期监试验其结果也与此相类似。 NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成员，主要表达在NK细胞、NKT细胞和CD8+αβ T细胞亚群中。monalizumab是人源化的靶向NKG2a受体的抗体，有研究显示，微卫星稳定结直肠癌患者通常对PD-1轴抑制剂没有响应，然而在monalizumab+durvalumab（德伐鲁单抗）的试验中，39名患者中有3例出现了响应，但中位响应持续时间只有3.7个月。NKG2A抗体可能是继PD-1、CTLA-4抗体之后又一个具有开发潜力的免疫检查点抑制剂。国内也有多家药企布局了NKG2A抗体产品线。 策略三：靶向MAPK，Wnt信号通路，下调免疫抑制性信号 丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK)涉及细胞的细胞的增殖、凋亡与细胞的自动性。临床前研究表明MAPK信号可能影响MSS型mCRC患者的免疫逃逸机制，使用MEK抑制剂阻断MAPK通路可增加T细胞浸润并提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。IMblaze 370是一项多中心，开放标签的随机对照3期临床试验，旨在评估atezolizumab联合cobimetinib治疗转移性结直肠癌的疗效。IMblaze370研究未能达到其主要终点，即相较regorafenib，PD-L1抑制剂atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib并没有显示出更好的生存获益。 目前看来，这条联合途径困难重重，前景不明。 策略四：调节肿瘤微环境 VEGF通路在肿瘤微环境中起重要的负调节作用，通过抑制T细胞的功能刺激Tregs增殖，抑制DCs的功能。一项Ⅰb期研究REGONIVO，以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，为MSS肠癌带来了33%的客观缓解率。但O+瑞戈的联合在国内的临床中并未复制出相同的结果，期待有大样本的随机对照研究。帕博利珠单抗联合乐伐替尼LEAP-005试验，纳入了在32位难治性的MSS结直肠癌病人，试验中有7位达到PR状态，8位达到SD状态，无一例CR。ORR为21.9%，DCR为47%。疾病无进展控制时间从2.1个月至10.4个月不等 。与治疗相关的3-5级不良反应为50%，最主要的不良反应为高血压。 策略五：靶向抑制性肿瘤代谢微环境 一个限制性的肿瘤代谢微环境抑制T细胞效应功能，抑制增殖 与细胞因子的释放，促进Tregs的增殖，其结果是抑制免疫。TME是非常复杂的系统，由多种细胞、胞间质、酶、细胞因子、代谢产物等构成，有显著的低氧、低pH以及高压的特点，与正常组织差异巨大。其间很重要的一个免疫抑制机制由CD73-腺苷（Adenosine，2a型腺苷受体）代谢信号通路介导。腺苷可以通过腺苷受体（A2AR）抑制T细胞的免疫杀伤作用，使肿瘤实现免疫逃逸，而CD73则是催化腺苷产生的关键酶。针对CD39，CD37以及A2aR的多种药物处于临床阶段 。 CD39-CD73-A2aR通路 小结 与dMMR结直肠癌的高甲基化不同，pMMR/MSS结直肠癌病人特征性的表现为低频率的体细胞突变，低突变负荷（TMB)，较少产生的新抗原，较低的CD8+TILs，肿瘤处于抑制性的微环境状态。免疫评分（immunoscore)反映的是肿瘤中心和浸润周边CD8+和CD3+T细胞的密度，较高的免疫评分（不论MMR蛋白表达状态）与较长的OS有关。要突破MSS肠癌免疫治疗的瓶颈，针对肿瘤微环境是一个很重要的策略，包括靶向肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞 。PI3K-γ在肿瘤微环境中维持肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制状态中起到非常重要的作用，靶向PI3K-γ的Eganelisib能够重编程肿瘤微环境内关键的免疫抑制性巨噬细胞（M2）向抗肿瘤巨噬细胞（M1)转换，下调免疫抑制，增加免疫活性，最终导致杀伤性T细胞的活化与增殖 。Eganelisib在三阴性乳腺癌与尿路上皮癌的治疗中取得了巨大成功，期待在包括MSS肠癌在内的实体瘤也能取得成功。
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