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中国结直肠癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，且多数患者诊断时已属于中晚期。随着化疗药物的不断出现及靶向药物和免疫药物在临床的应用，转移性结直肠癌患者的预后不断得到改善，临床医生有了更多的治疗选择。结直肠癌靶向治疗进展如何？如何让患者以最小代价换取最大程度临床获益？【肿瘤资讯】特邀重庆医科大学附属第一医院张涛教授和贵州省人民医院谭诗生教授就该话题做一专访，采访内容整理如下，以飨读者。 主任医师 医学博士 硕士生导师 主任医师 医学博士 硕士生导师 结直肠癌靶向治疗现状与新进展 谭诗生教授：结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，手术是其最主要的治疗手段。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。随着分子靶向药物和免疫药物的不断出现，转移性结直肠癌患者的预后不断得到改善。其中，靶向药抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗（如西妥昔单抗）和抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗（如贝伐珠单抗）联合化疗，已获批用于转移性结直肠癌的系统治疗。FIRE-3研究结果证实，在“可评价患者”中，FOLFIRI方案（氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙）联合西妥昔单抗一线治疗的客观缓解率（ORR）达到 72%；同时，CALGB80405研究显示 FOLFIRI联合贝伐珠单抗总生存期可达35.2月，由此可见，化疗联合靶向药物在疗效上具有非常大的优势。两种靶向药物的优势人群选择上目前稍有争议。基于现有指南和临床经验来看，对于RAS基因野生型的左半结直肠癌，西妥昔单抗方案加化疗方案为更优的一线选择，而对于右半结肠癌，临床治疗中更倾向贝伐珠单抗加化疗方案，但特殊病例需特殊对待，例如BRAF基因突变的左半结直肠癌患者，即使RAS基因为野生型，我们可能也不会选择西妥昔单抗。目前晚期结肠癌不仅有一线二线治疗，还有三线甚至四线，如三线的瑞戈非尼、呋喹替尼等。从一线到后线，根据患者的肿瘤解剖部位、基因类型以及患者的经济情况，合理的安排应用，使患者能用够有机会使用这些药物，患者的总生存（OS）可能会达到50个月，目前我的一例患者已经达到80个月，这是非常令人振奋的，因此，充分优化药物的使用非常关键。 张涛教授：随着西妥昔单抗和贝伐珠单抗这两个主流的靶向药物进入医保，其临床的使用比例、患者的接受程度均有极大提高，且患者获益明显，在晚期结直肠癌的治疗过程中应用越发广泛。除此之外，抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括瑞戈非尼、呋喹替尼等，在临床治疗中也有所尝试。而存在BRAF V600E突变的特殊患者，预后极差，通过BRAF抑制剂与现有药物进行联合，患者具有一定获益。对于多线治疗后的结直肠癌患者，在进行二代测序（NGS）检测时发现了人类表皮生长因子受体2（HER2）基因的扩增，我们也会尝试为该类患者推荐曲妥珠单抗，毕竟既往该类人群没有更好的治疗选择，部分患者观察到了显著的生存获益，虽然最终接受的患者比例较低，但对该类人群不失为一个好的选择。 安罗替尼：食管癌治疗意义重大，结直肠癌治疗再现生机，联合治疗引领方向 张涛教授：晚期食管癌的预后较差，治疗方案与手段并不多，化疗的有效率和疗效持续时间有限，且食管癌患者通常营养状况较差、免疫力较低，因此对化疗的耐受性较差，临床医生一直缺乏一个有效的武器。ALTER-1102研究中（图1），非细胞毒类的抗血管生成药物安罗替尼作为晚期食管鳞癌二线及以上的治疗获得可喜的阳性结果，显著延长患者的无进展生存（PFS）时间，具有重要的临床价值和意义。既往在食管癌治疗研究中，抗血管生成的靶向药物研究并未出现阳性结果，ALTER-1102研究结果令人鼓舞，目前已观察到实实在在的获益，为临床医生带来了有据可依的选择，也为患者增加了可及的选择。安罗替尼的毒副反应，临床医生可接受，患者可耐受，对于患者是一个很好的福音。 对于结直肠癌，抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂在三线治疗中一直有其一席之地。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，均对小分子酪氨酸激酶抑制剂三线治疗进行了推荐，包括瑞戈非尼、呋喹替尼等。抗血管生成的价值在三线治疗中已得到公认，安罗替尼作为一个多靶点[抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）/血小板衍生生长因子受体（PDGFR）/成纤维细胞生长因子受体（FGFR）/c-Kit]的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在结直肠癌治疗的小样本研究中已表现出喜人效果。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的治疗在晚期结直肠癌中获得可喜的进步，微卫星稳定性（MSS）的晚期结直肠癌的客观缓解率达33%，这无疑是一个突破性进展，也为结直肠癌的联合治疗提供了新思路。靶向治疗与免疫治疗的联合具有协同作用，是未来的研究和探索方向。抗血管生成类药物既往在结直肠癌的应用上已有良好的数据基础。我们期待安罗替尼这类抗血管生成药物能够与免疫治疗有机结合，获得更多数据，以期能够为临床实践中的患者带来更多获益。
谭诗生教授：众所周知，食管癌尤其是食管鳞癌的治疗药物匮乏，ALTER-1102研究结果在2019年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布，这是我国自主研发的多靶点抗血管生成药物安罗替尼治疗二线以及上晚期食管鳞癌的随机对照Ⅱ期研究（图1）。对比安慰剂，安罗替尼可显著改善经治晚期食管鳞癌患者的PFS（3.02个月vs1.41个月），是非常难得的疗效数据。我们非常期待安罗替尼的Ⅲ期研究及其与化疗或免疫治疗联合的疗效探索。在结直肠癌治疗中，安罗替尼也正在开展相关的临床研究，其小样本研究已取得了良好的疗效，安罗替尼治疗三线及以上转移性结直肠癌的中位PFS为5.6个月左右，OS达到9.3个月左右（图2），该数据与既往的呋喹替尼这类已获批上市药物的数据基本相当。既往抗血管生成药物的使用旨在完全阻断血管生成，造成肿瘤微环境的缺氧、酸性环境，这些均会抑制肿瘤免疫功能，但现有观点认为，应掌控抗血管生成的“度”，使血管正常化，不至于完全阻断，化疗药物可充分的进入肿瘤组织。如何将抗血管生成治疗与化疗或免疫治疗结合，值得更多的临床研究和基础研究进行探索，期待为更多患者带来更多获益。 图2. 安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂、Ⅱ期临床研究：患者的中位 PFS为5.62个月；中位OS为9.33个月 充分运用+合理布局有效药物，优化全程管理 张涛教授：我院从2012年成立了结直肠癌多学科诊疗（MDT）团队，我们感受特别深的第一点就是全程管理。患者从初诊到死亡，面临多个病情变化节点以及治疗方法选择，如何制定出最佳的治疗策略，MDT在此发挥了积极的作用，使患者真正获益。那么，如何做好全程管理？第一，在整个治疗过程中应遵循的基本原则为尽量合理使用可用的所有治疗手段，包括手术治疗、药物治疗以及局部治疗。第二，结直肠癌可用的药物并不多，但患者的病情进展相对缓慢，病程较长，尽量发挥每个药物的价值与作用，充分暴露，使患者尽可能多的使用公认的对结直肠癌有效的药物，这是目前已达成共识的大原则。第三，合理安排药物的使用顺序是全程管理的精髓，先后顺序、联合方案等均非常重要。第四，治疗过程中，患者的肿瘤负荷、基因表型等病情是不断变化的，而且患者的自身条件、耐受性以及经济条件也是不断改变的。因此，应该根据实际情况，及时调整治疗目标、策略和方案。 谭诗生教授：对于无法达到无瘤状态（NED）的晚期结直肠癌患者，第一，应尽量使患者的肿瘤得到控制；第二，尽量避免在治疗过程中给患者带来更多不可耐受甚至威胁生命的伤害，即维持并提高生命质量。这个过程中，首先我们需要进行基因检测了解RAS和BRAF的突变状态，更好的选择靶向药物；再者，根据患者的情况制定规范的长期全程管理方案，使患者能够合理、优化的使用一/二/三线治疗药物，使患者的病灶能够得到更好的控制，在治疗过程中最大化获益。利大于弊是需要始终遵循的原则。 |
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