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癌症 一旦到了晚期，患者的生存时间大幅度缩短，大部分都是数着过日子。化疗的出现为肿瘤患者延长了一定的生存时间。而后续出现的靶向药虽然大多能很好地增加了PFS（无进展生存期），但是在患者生存时间的延长上结果大多为阴性。这个确实让人难以置信，比如EGFR来说，相比化疗，EGFR1代2代靶向药，虽然能为患者带来长期的疾病缓解，但最终患者的OS数据似乎并无明显延长。当然，我们也看到靶向药物的成长，比如EGFR三代药奥希替尼，生存期OS5年据悉翻倍，具体数据也将在今年的ESMO大会报道。值得期待。 那再说近几年兴起的免疫治疗，PD1/PDL1在各大肿瘤兴起，潜力备受瞩目。这种“神药”是否能带领病友走向长生存之道？前几天，JAMA上公布了PD1单抗O药在多个癌种的用药患者5年生存情况。以这篇文献开局，小编今天给大家好好谈谈免疫治疗的长期获益如何（特别是发病率最高的肺癌）。 5年随访结果：黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌生存率更上一层楼！ 研究设计 首个PD1/PDL1单抗于2008年10月30日启动，这项被称为CA209-009的1期研究使用不同剂量的O药治疗多个实体瘤。本月25日，JAMA发文分析了这个试验中患者的五年存活情况。该试验共纳入了107例黑色素瘤，34例肾癌及129例NSCLC（非小细胞肺癌）的晚期患者。大部分患者都是多线化疗后进展，40.4%的患者既往接受过至少3种治疗方案。 ORR和OS结果 结果显示，黑色素瘤、肾癌和NSCLC的ORR（客观有效率）分别为31.8%、29.4%和17.1%，DCR（疾病控制率）分别为53.3%、70.6%和41.9%。O药治疗3个癌种的疗效都较持久，中位DOR（疗效持续时间）分别为黑色素瘤22.9个月、肾癌12.9个月和NSCLC19.1个月。 生存获益方面，黑色素瘤患者的中位OS（总生存期）为20.3个月，肾癌的中位OS为22.4个月，NSCLC的中位OS为9.9个月。三者的3年OS率分别为42.3%（黑色素瘤）、40.1%（肾癌）和18.4%（NSCLC）。相比传统化疗，O药成倍延长了患者存活率，就拿黑色素瘤来说，2008年的3年OS率只有5%，而O药现在则可以达到42.3%。 O药治疗黑色素瘤、肾癌和NSCLC的五年生存率为34.2%、27.7%和15.6%。拿NSCLC来说，传统化疗的5年OS率为6%，而O药达到了15.6%，成功翻了近3倍！另外我们注意到，其实三各癌种的3年OS率和5年OS率都相差不远，从下图生存曲线也可以看出在36个月（3年）时生存曲线逐渐趋向平稳，说明一旦活过了3年就算来到了“安全期”，体现PD1治疗获益具有长效性的特点。 体能好用PD1疗效更好，有效的患者可以活得更久 亚组分析发现，ECOG评分为0的患者生存获益更多（HR=0.53），提示趁身体情况较好时尽早用上免疫治疗的效果更好。 此外，研究还发现肿瘤负荷减少越多，生存期越长，ORR与5年OS明显相关（5年存活的55例患者的ORR为74.5%，而5年内死亡的215例患者ORR为11.6%；OR值为22.3，P＜0.001）。 出现不良反应表示疗效越好？！ 3级及以上治疗相关AE（不良反应）发生率为19.6%。研究还发现有治疗相关AE的患者，生存时间明显更长（中位OS：出现任何等级AE的患者为19.8个月，出现3级及以上AE的患者为20.3个月，无AE的患者仅为5.8个月），提示AE可能是PD1治疗的有效预测因素。其中，出现免疫介导性AE的患者OS更长（中位OS：出现任何等级免疫介导AE的患者为31.6个月，3级及以上AE为39.6个月，无AE为8.2个月）。另外，AE的发生与ORR也成正相关。 初用疗效不好，继续用也能防止进展 共有43例患者在使用O药1-2周期时就出现肿瘤进展，这些患者继续用O药，有23例进行可测量病灶疗效评价，ORR为14%，DCR为91.3%。用PD1初始疗效不好，进展较猛的患者，继续用PD1也可以较好地控制肿瘤。 对O药治疗的患者进行长时间随访发现，相比传统化疗，免疫治疗带来了“质变性”的生存获益，成功让更多患者达到了长生存梦想。在NSCLC患者中，其实特殊人群的5年OS率甚至可以高达40%以上，令人鼓舞，具体数据在今年3月份发表在JCO杂志，下面细说。 NSCLC亚组分析：PDL1高表达人群5年生存率可达43%，接近半数患者活过五年！ 按照不同的用药剂量分层分析，使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率最高，为26%！ 对于PD-L1≥50%的患者，5年生存率更高达43%，取得了前所未有的突破！ 对O药有响应的患者，疗效持久，最多疗效维持至5年。22位部分缓解（PR）的患者里面有12位活过了5年。这12位患者在接受完O药之后，没有接受其他药物治疗，肿瘤也不会再长大扩散，达到临床治愈的目标。这意味着PD-1抗体一旦有效，患者就有60%的机会活过5年。最后，在接受治疗的患者中，生存期最久的1位已经有88.6个月，迈过了7年的门槛。 令人喜庆的是，近期公布的O药治疗亚洲日本人群的3年OS数据，以及之前公布的checkmate078中国人数据，O药被证实可增加患者生存获益。下面就来看看O药在亚洲人群的“风光”。 亚洲日本的长期随访数据：3年存活率最高57%！ SCI新发文分析了日本ONO-4538-05和ONO-4538-06两项针对鳞癌和非鳞癌的2期研究数据。两项研究都使用O药治疗含铂化疗失败后的NSCLC患者。纳入的35例鳞癌和76例非鳞癌患者中有8.6%和27.6%有脑转，并且有5.7%和26.3%的患者有EGFR突变。 总人群的中位OS为17.1个月，1、2、3年OS率为69.1%、37.3%、28.1%。肺鳞癌患者的中位OS为16.3个月，1、2、3年OS率为71.4%、37.1%、20%。非鳞癌患者的中位OS为17.1个月，1、2、3年OS率为68%、37.4%、31.9%。
截至数据分析，仍有5例鳞癌和17例非鳞癌患者存活。这些存活患者中大部分在停止使用O药后还活了一段时间，其中5例患者在使用O药后未做过其他任何治疗。亚组分析，治疗线数靠前（二线用O药）以及EGFR野生型的患者可以明显从O药获益更多（P=0.04，P=0.03）。此外，PDL1≥50%的患者3年OS率最高，达到57.1%！
结果显示，鳞癌患者的中位PFS为4.2个月，1、2、3年PFS率为24.5%、16.4%、16.4%，其中4例患者在O药治疗后第3年仍未出现进展。非鳞癌患者的中位PFS为2.8个月，1、2、3年PFS率为24.2%、16.1%、14.5%，其中9例患者在O药治疗后第3年都未见进展。 有效率方面，鳞癌患者ORR和DCR为25.7%和54.3%，中位DOR未达到；非鳞癌患者的ORR和DCR为22.4%和47.4%，中位DOR为41.5个月。 研究也观察到了出现AE的患者，OS、PFS和ORR都更高。部分AE与疗效有明显的统计学相关性（如下）。
日本的O药研究结数据再次印证了O药的长生存获益。最后再看看首个以中国人群为主要研究对象的PD1研究——checkmate078的结果。 回顾Checkmate078：中国人群可从O药获益更多！ Checkmate078为随机多中心的3期试验，纳入了含铂化疗进展后的NSCLC患者，随机分为O药组和多西他赛化疗组。研究中中国人群占了90%，脑转移患者分别为O药组13%、化疗组16%。 结果显示，O药成功延长了主要研究终点OS值，中位OS为12 vs 9.6个月，P=0.0006。O药和化疗组的1年OS率为50%和39%。
令人鼓舞的是，亚组分析发现，O药治疗中国人可以显著获得OS收益（HR=0.68），而非中国人群的OS则无获益，有种O药更是为中国人“量身定制”的感觉。
总 结 PD1成功开辟了肿瘤免疫治疗新时代。相比传统化疗，成功延长了患者的生存时间。PD1疗效经得起推敲，在各个癌种的长期随访都取得了不错的成绩，尤其是在发病率高的肺癌中也取得了生存期翻倍的佳绩。希望PD1可以继续发光发彩，为癌症患者带来更多新希望！ 参考文献： 1.Suzanne L. Topalian et al. Five-Year Survival and Correlates Among Patients With Advanced Melanoma, Renal Cell Carcinoma, or Non–Small Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab.2019 2.Hidehito Horinouchi et al. Three-year follow-up results from phase II studies of nivolumab 3.Yi-Long Wu，Shun Lu et al. Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial.2019 4.Scott Gettinger et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study.2018
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