局部进展期直肠癌新辅助治疗优化进展（上）

作者：范进 朱骥 

文章来源：中华胃肠外科杂志, 2019,22(6) 

摘  要

目前局部进展期直肠癌治疗主要的推荐方案为新辅助放化疗，其治疗模式的改进是临床关注的重点，也是近年来临床研究的重点议题。本文综合国际正在开展的相关研究进展，并将其归纳为以下3个方面。

（1）增效：通过增加治疗强度获取更好的肿瘤退缩，如在新辅助化放疗期间增加药物、延长间隔期以或将辅助治疗前移。目前研究数据尚不足以支持在新辅助化放疗期间增加药物或将辅助治疗前移的策略，但伊立替康或许值得期待，而适当延长间隔期可能也是不错的选择。

（2）减毒：在不明显减低疗效的前提下，减少治疗强度以改善患者的生活质量，如采取非手术治疗模式（'等待观察'策略）、用局部切除替代全直肠系膜切除术、或去除术前放疗策略。国际观察等待数据库（IWWD）的大数据提示，采用'等待观察'策略的患者长期生存结果与达到接受手术并获得病理完全缓解者相似；而局部切除替代全直肠系膜切除术、或去除术前放疗策略目前尚缺少足够数据支持。

（3）预测：寻找生物标志物来区分敏感人群和抵抗人群，达到精准化治疗，如基因组学、代谢组学及影像组学等。但目前在直肠癌新辅助治疗领域，还没有公认的生物标志物能够用于临床治疗的指导。

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都位居前列。在我国，随着人们生活习惯的改变，结直肠癌发病率呈现逐年增高的趋势。其中，直肠癌约占结直肠癌的三分之一，我国直肠癌所占比例甚至更高。

随着德国CAO/ARO/AIO-94研究结果的发表，术前长程放化疗模式在局部进展期直肠癌中的地位被确立。相比术后放化疗，术前放化疗模式虽然未明显提高无病生存期（disease free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），但其局部控制率更高、3~4级毒性反应更低。而根据EORTC 22921和FFCD 9203等研究结果，术前放疗联合氟尿嘧啶（5-FU）同期化疗比单纯术前放疗具有更高的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）和更低的局部复发率。之后的MARGIT研究又证实了卡培他滨可以替代5-FU。另外，以Stockholm Ⅰ、Stockholm Ⅱ及荷兰CKVO 95-04等为代表的一系列研究，证实了术前短程放疗方式的有效性。

基于这些研究结果，目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐的局部进展期直肠癌的标准治疗为：新辅助放疗后行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）手术切除。术前放化疗常选用长程放化疗，方案为单次照射剂量在1.8~2.0 Gy，总剂量45.0~50.4 Gy，在5周半内完成，放疗的同期选择5-FU或卡培他滨单药，放化疗结束后6~10周让患者选择根治性的手术。另外一种术前放疗为短程放疗，方案为单次采用5 Gy照射，连续5 d，放疗完成后要求患者在一周内立即接受手术。

但目前的治疗模式仍然存在一些局限性。首先是同步放化疗后完全缓解率低；其次是治疗后远处转移率仍然较高，这成为治疗失败的主要原因；最后，由于毒性及患者依从性的原因，约一半的患者不能够按计划完成6个月围手术期辅助治疗。因此，局部进展期直肠癌治疗模式的改进是临床关注的重点，也是近年来临床研究的重点议题。本文将从增效、减毒和预测3个方面阐述局部进展期直肠癌的临床研究进展。

一、增效——增加治疗强度获取更好的肿瘤退缩

（一）新辅助化放疗期间增加药物

目前NCCN推荐新辅助化放疗期间使用5-FU或卡培他滨单药，是否可以联合其他药物增加疗效呢？候选的联合化疗药包括奥沙利铂、伊立替康及新型靶向药等在结直肠癌领域有效的药物。

其中，奥沙利铂是曾被寄予厚望、至今研究最为透彻的药物。在早期的临床二期研究中，奥沙利铂+5-FU用于新辅助化放疗取得了理想的pCR率。为了进一步证实奥沙利铂的新辅助治疗价值，国内外共开展了6项随机对照临床三期研究：STAR-01研究、ACCORD 12/0405研究、CAO/ARO/AIO-04研究、NSABP R-04研究、PETACC-6研究和FOWARC研究。见表1。

但遗憾的是，除了德国CAO/ARO/AIO-04研究和中国的FOWARC研究外，其余4项研究均认为，联合奥沙利铂后近期疗效pCR没有显著提高；而从毒性反应来看，只有CAO/ARO/AIO-04研究认为加上奥沙利铂的毒性反应增加不明显，其余5个研究均认为，加上奥沙利铂导致毒性反应明显增加；远期疗效方面，研究都显示，联合奥沙利铂后3年的DFS和3年的OS并没有显著的提高。因此，目前主流观点认为，奥沙利铂在新辅助治疗中增毒不增效。

另一个有潜力的药物则是伊立替康。在RTOG 0247研究中，头对头比较了奥沙利铂和伊立替康联合新辅助化放疗的疗效，发现两组在降期率、急性毒性反应方面表现相当，但伊立替康组的pCR率为10%，明显低于奥沙利铂组的21%。

但令人诧异的是，经过随访，伊立替康组4年DFS和OS为66%和85%，反而比奥沙利铂组（56%和75%）高10%。为何会出现这样的逆袭？我们尚不得知其中机制，但该结果至少说明，伊立替康在新辅助化放疗中值得进一步去研究。

目前，关于伊立替康在直肠癌新辅助治疗中价值的探索，主要是两项三期临床研究：中国的CinClare研究和英国的Aristotle研究。其中CinClare研究是基于UGT1A1基因分型，调整伊立替康给药剂量的前瞻性临床试验。

其一期研究结果显示，对于*28位点，若是6/6表型，伊立替康的周剂量能从国际推荐的50 mg/m²增加到80 mg/m²；若是6/7表型，可增加到65 mg/m²。在此基础上，三期研究对比了在卡培他滨为基础的新辅助化放疗是否需要增加伊立替康。中期分析显示，在卡培他滨组和联合伊立替康组中，ypT₀的比例分别为18%和34%，加用伊立替康后显示了更好的肿瘤退缩。伊立替康有可能成为下一个热点。

综上，对于新辅助化放疗期间是否应该增加药物，截至目前奥沙利铂已有结论，伊立替康的两个三期研究尚未正式报道，而靶向治疗相关研究未进入临床三期研究。因此，目前各大指南只推荐卡培他滨或5-FU单药作为术前长程放疗的最佳同期化疗用药。

（二）延长间隔期

Lyon R 90-01研究是较早探讨延长间隔期的临床试验，其结果显示，放疗后6~8周进行手术的长间期组患者有更好的肿瘤降期，患者的保肛手术成功率高于2周内手术的短间期组。之后不少研究针对间隔期是否应当延长继续进行了探讨。见表2。除了GRECCAR-6研究显示，放化疗后7周进行手术的短间期组与等待11周进行手术长间期组在pCR上没有显著差异，其余研究均认为延长间隔期能够提高pCR率。

美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）和荷兰数据库也给出了相同结果，放化疗后12周进行手术，是最好的病理完全缓解时间。因此，适当延长间隔期是一个不错的选择，但如何继续优化、从而带来远期生存获益，值得进一步探索。

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