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我国高度重视医药创新，《国家创新驱动发展战略纲要》、《“十三五”国家科技创新规划》、《医药工业发展规划指南》等规划指南均提出有关创新药发展的目标，并且设立了专项以推动新药研发。2008年至今，我国实施的“新药创制”重大专项在创新药研发方面取得丰硕成果[1]。此外，国家药品监督管理局将鼓励创新作为重点改革方向，尤其自2015年以来，创新药物的政策环境不断优化，创新活力不断释放。在此背景下，全面剖析我国创新药发展现状，对企业投资决策和监管机构鼓励创新都具有重要意义。 1 我国创新药发展现状 2016年，在化学药品新注册分类改革方案中，我国药品监管机构首次正式提出“创新药”概念，定义为“在中国境内外未上市的药品”，范围由“中国新”转变为“全球新”。从药品注册分类看，即指新化学药品注册1类。结合《药品注册管理办法》( 局令第28号 ) 中生物制品的定义，考虑到中药主要依据中医理论进行治疗，与化学药品、生物制品存在一定差异，因此本文讨论的创新药主要指1类化学药品创新药 ( 简称“化药创新药”)、原1.1类及原1.2类化学药品、1类生物制品创新药 ( 简称“生物药创新药”)。通过国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE) 受理品种目录，检索申请类型为新药的药品申请，整理出2008—2018年受理的国产创新药。以药品受理号件数进行统计，临床申请和上市申请共计2 155件，并结合中国新药研发监测 (CPM) 数据库，从创新药临床申报数量、上市申报数量、化学药申报治疗大类、创新药获批上市品种及数量、上市品种的审批时间、申报主体等方面多维度深入分析我国创新药的发展现状。 1.1 创新药申报情况 2008—2018年，我国创新药临床申报数量总体呈现增长趋势，具体如图1所示。2017年化药创新药临床试验 (IND) 申请数量达到顶峰303件，同比增长48.5％；2018年有所下降，但与2008年相比，化学药IND增加6倍多。2013—2016年，生物药IND申报数量始终保持在30多件。2017年生物药IND数量大幅增加，同比增长117.6％，2018年继续增长至112件，突破三位数。2018年申报的生物药IND主要集中在抗体类、融合蛋白类、CAR-T类等高端生物疗法。
创新药完成临床研究后，即可提交新药上市申请 (NDA)，NDA获批意味着一个创新药成功上市。如图2所示，2008—2018年，国产化药创新药NDA数量呈现阶段性波动，2018年迎来第3次峰值 ，较2017年同比增长61.9％。生物药NDA方面，2018年突破两位数至11件，同比增长4.5倍。而在这11件受理号中，特瑞普利单抗和信迪利单抗已获批上市，其余品种包括百济神州开发的替雷利珠单抗、恒瑞医药开发的卡瑞利珠单抗等。这意味着，未来我国将迎来国产生物创新药的上市收获期。 2008—2018年化学创新药共申报1 689件，申报数量最多的5个治疗大类为抗肿瘤药、抗感染药、内分泌及代谢调节用药、神经系统用药和心血管系统用药，占比分别为43.5％、13.9％、7.6％、5.8％、4.1％，详见图3。 1.2 我国创新药研发上市情况 2008—2018年，我国一共批准了36个国产创新药 ( 以品种计 )，其中化药创新药20个，生物药创新药16个，具体如图4、表1、表2所示。20个化学创新药共涉及7个治疗大类，其中抗肿瘤药占40.0％(8个 )，抗感染药占30.0％(6个 )，血液和造血系统用药占10.0％(2个 )，其余骨骼与肌肉用药、呼吸系统药物、免疫调节剂、心血管系统用药分别占5.0％。16个生物药创新药共涉及6个治疗大类，其中抗感染药占56.3％(9个 )，抗肿瘤药占18.8％(3个 )，其余感觉器官用药、免疫调节剂、内分泌及代谢调节用药、血液和造血系统用药各占6.3％。 对这36个创新药的NDA审评审批时限进行分析，通过NDA承办时间与最终批准上市时间之差计算，并按每个月30天的标准估算，以M(月)表示。排除2个无法确定承办日期的品种后，实际计算的品种包括18个化药创新药和16个生物药创新药。经统计，化学创新药NDA受理至最终获批上市平均时间约25.4 M( 中位数为23.6 M)，生物创新药约为24.0 M( 中位数为21.0 M)。而今，在我国开展“证照分离”改革的背景下，2018年11月，国家药品监督管理局提出将新药上市许可审批时间压缩三分之一[2]，因此预计未来创新药上市审批速度将进一步加快。 1.3 我国创新药发展模式 2008—2018年，创新药IND和NDA的申报主体以制药企业、科研院所和大学为主，按受理号数量统计，制药企业申报的数量最多。其中，恒瑞医药以126件的申报数量远超其他申报主体，创新活力显著。进一步分析申报数量TOP30的申报主体，具体见图5，可分为以下3类 ：(1) 大型创新药研发企业，这类企业早期通过与科研院所、大学合作开发新药，由仿制向仿创、逐步向创新过度，企业重视研发团队建设，新药研发投入大，在化药和生物药领域均有布局，现阶段企业的创新药管线已初具规模的代表企业有恒瑞医药、东阳光药业、豪森药业、正大天晴、复星医药、石药集团等。(2)中小型创新型企业，专注于某一治疗领域，以抗肿瘤药物为主，研发能力一流，研发团队成员具有海外科研背景或者跨国制药企业背景，新药研发经验丰富。通过金融市场获得资金支持，以自主研发、引进开发 ( 如license-in)、合作外包等多种方式开发新药。代表企业有和记黄埔、百济神州、卡南吉、再鼎医药等。(3) 科研院所和大学，中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院药物研究所、上海医药工业研究院、中国药科大学、沈阳药科大学、四川大学研发活力较强，通常与企业共同进行创新药开发。 1.4 我国创新药纳入国家医药目录的情况 我国现行的国家医保目录是《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录 (2017年 版 ) 》，因此我们主要统计2017年批准上市的创新药进入医保目录的情况。在2008—2016年批准上市的13个化学药创新药中，有9个进入国家医保目录 ；14个生物药创新药中，有6个进入国家医保目录。在我国，新药谈判是创新药进入医保目录的主要途径，随着医保目录动态调整机制的完善，未来符合医保目录要求的创新药进入医保目录的速度将加快，抗肿瘤药物、罕见病药物、儿童用药等品种会被优先考虑纳入医保目录。 2 我国创新药的发展趋势 2.1 以临床价值为导向 我国疾病谱由急性传染病转变为慢性非传染性疾病 ( 慢性病 )，心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等成为主要死因。近年来，我国慢性病发病率呈上升趋势，慢性病患者数量达3.7亿人[3]，而由慢性疾病导致的疾病负担占总疾病负担近70％[4]。因此，从临床需求来看，未来我国的创新药研发将主要集中在恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等慢性病领域，同时抗感染药仍将保持一定比例。 2.2 呈现多学科交叉融合的特点 2017年全球药物畅销前10位中，生物大分子药物占据6席，生命科学、生物技术的迅猛发展推动了生物药的发展。继分子生物学、基因组学引发的两次生命科学技术革命之后，第3次革命将由生命科学、物理科学、工程学、信息科学等学科间的交叉融合、汇合发展引发，创新模式将呈现网络化和全球化发展的特点[5]。基因编辑技术、肿瘤免疫疗法、大数据、人工智能、3D打印技术等多领域交叉融合将进一步推动新药研发。 2.3 开放式创新成为主流 开放式创新成为医药研发的主流趋势[6]。制药企业从外部获得互补性资源 ( 资金、新药研发技术、新药研发平台、生产产地等 )，缩短研发时间，降低研发和生产成本，加速创新药进入市场。比如在生产环节，在上市许可持有人 (marketing authorization holder，MAH) 制度试点下，制药企业可以委托生产企业负责创新药的生产，如和记黄埔的呋喹替尼、歌礼药业的丹诺瑞韦钠均委托药明康德子公司上海合全药业来负责生产，省去了自建厂房和生产线的资金投放以及时间，从而加速新药上市。另外，制药企业、大学、科研院所、合同研究组织 (contract research organization，CRO) 之间的合作开发，通过风险分担后可以降低创新药风险和成本。 3 对创新药研发和监管的建议 3.1 立足临床价值，错位研发 抓住生物技术革命的机遇，制药企业可以寻求跨组织合作，加强与科研院所、大学、研发外包组织合作，分担风险，加速研发进程 ；跨领域创新或者与跨领域组织合作，在学科交叉处寻求创新，取得突破，如人工智能与新药发现的融合，大数据与临床试验研究的融合等 ；跨国性合作，立足全球，在全球范围内寻求合作，从海外获得许可品种，取得开发权，将外部知识内化，提升研发能力。对于大型制药企业，制定化学创新药和生物创新药双轮驱动模式，注重研发团队的引进和培养，及时占领生物制药制高点。对于创新中小型企业，采用轻资产模式，通过VIC( 风险投资+知识产权+外包 )模式孵化创新药。 3.2 优化创新药审评体系，提高可及性 药品监管机构可以通过与产学研界合作加深监管科学研究，优化政策工具，加强新药研发技术指南体系建设，完善沟通交流机制，为企业提供研发与注册指导，形成激发创新活力的审评审批机制，加快创新药上市。针对罕见病用药、儿童用药，设立特定的激励措施，科学简化审评模式，促进企业投资研发。此外，随着创新主体多元化、研发活动合作网络化，各级药品监管部门应加强区域协作监管，推动检查结果互认，促进创新药研发。 留言讨论 文章来源：杨 庆，刘玲玲，周 斌； 中国医药工业杂志，2019，DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2019.06.015， 676-680 |
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