|
第二节 药物结构与药物活性
考纲要求
一、药物结构与官能团
1.化学药物的主要结构骨架与典型官能团（★ ★ ★ ★ ）
2.药物的母核结构和必需结构（药效团）（★ ★ ★ ★ ）
3.药物的典型官能团对生物活性的影响 （★ ★ ★ ★ ★ ）
二、药物化学结构与生物活性
1.药物化学结构对药物转运、转运体的影响（★ ★ ★ ）
2.药物化学结构对药物不良反应的影响（★ ★ ★ ★ ）
3.药物与作用靶标结合的化学本质（★ ★ ★ ★ ）
4.共价键键合和非共价键键合类型（★ ★ ★ ★ ★ ）
5.药物的手性特征及其对药物作用的影响（★ ★ ★ ★ ★ ）
6.对映体、异构体之间生物活性的变化 （★ ★ ★ ★ ★ ）
一、药物结构与官能团
（一）药物的主要结构骨架与药效团
药物=主要骨架结构+与之相连接的基团或片段 
（二）药物的典型官能团对生物活性影响
1.烃基
（1）改变溶解度、解离度、脂水分配系数
如： 
（2）增加空间位阻提高稳定性
如：利多卡因 
2.卤素
卤素是很强的吸电子基，可影响药物分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。
如氟奋乃静的安定作用比奋乃静强4～5倍。 
3.羟基和巯基
（1）羟基
引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；羟基取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性或毒性增强；当羟基酰化成酯或烃化成醚，其活性多降低。
（2）巯基
形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。巯基有较强的亲核性，可与α、β-不饱和羰基化合物发生加成反应，还可与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丙醇。巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。 4.醚和硫醚
醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性。碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。
硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚。因此，同受体结合的能力以及作用强度有很大的不同。 5.磺酸、羧酸和酯
（1）磺酸基
磺酸基的引入使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。
（2）羧酸
羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加其水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。
（3）酯
酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸。利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，既增加药物吸收，又降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 6.酰胺
构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。
7.胺类
（1）碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐
（2）未共用电子对氮原子又是较好的氢键接受体，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血-脑屏障，以致口服吸收不好，也无中枢作用。 【配伍选择题】
A.增加药物的亲水性，并增加其与受体的结合力
B.影响药物的的电荷分布
C.可与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合力
D.增加药物的水溶性和酸性，并增加解离度
E.增加药物的亲脂性，并增加解离度
1.药物分子中引入酰胺基
2.药物分子中引入羟基
3.药物分子中引入磺酸基
4.药物分子中引入卤素 |
| 『正确答案』1.C 2.A 3.D 4.B
『答案解析』酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。磺酸基的引入使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。卤素是很强的吸电子基，可影响药物分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 |
【最佳选择题】
酸类药物成酯后，其理化性质变化
A.脂溶性增大，不易通过生物膜
B.脂溶性增大，易离子化
C.脂溶性增大，易吸收
D.脂溶性降低，易吸收
E.脂溶性增大，刺激性增强 |
| 『正确答案』C
『答案解析』将羧酸制成酯的前药，既增加药物吸收，又降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 |
|
