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药物的化学结构修饰 药物的化学结构修饰是在保留药物原有基本化学结构的基础上，仅对其中某些官能团进行结构改变。其目的是希望能改变药物的药代动力学的性质，提高药物的疗效、降低其毒副作用和方便应用。 药物的化学结构修饰：不改变原有药物的基本结构，只是进行官能团的修饰。 药物的结构改造和优化：利用各种化学原理来改变药物的化学结构，达到发挥最佳药物作用的分子形式。 药物化学结构修饰对药效的影响 药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。如因药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况；也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用；还有一些其他原因，如化学的不稳定性、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。 药物的化学结构修饰是基于药物原有基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，在临床应用上有极其重要的作用。 一、改善药物的吸收性能 改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。如噻吗洛尔为口受体拮抗剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性差（lgP=-0.04） 药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。P值越大，则药物的脂溶性越高， 难于透过角膜。将其结构中的羟基用丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgP=2.08），制成滴眼剂透过角膜的能力增加了4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。 第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ），也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团。  二、延长药物的作用时间 延长药物的作用时间，主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期，增加药物在组织内的停留时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人、或服药比较困难的病人以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。例如，精神分裂症患者的治疗需要长期使用抗精神病药物氟奋乃静，若使用氟奋乃静盐酸盐，通过肌肉注射给药，由于吸收代谢快，药效只能维持一天。但若将其结构中的羟基经酯化，制成氟奋乃静庚酸酯或氟奋乃静癸酸酯，在体内可以慢慢的分解释放出氟奋乃静，效果可以分别延长至2周或4周。 三、增加药物对特定部位作用的选择性 通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其他组织或非作用部位的分布。不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。例如β肾上腺素能受体激动剂可尔特罗临床可用于解除平滑肌痉挛，为了增强其对支气管平滑肌的解痉作用，将可尔特罗结构中的酚羟基用对甲苯甲酰氯酰化得到双对甲苯甲酸酯的比托特罗，可选择性地集中于肺部，然后被肺组织中的酯酶水解成可尔特罗，特异性地发挥解除支气管平滑肌痉挛的作用。  在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。例如将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷，进人体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活性的差异（肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高的活性），使去氧氟尿苷水解成氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用。或利用肿瘤组织对氨基酸的需求量比较大的特点，将氨基酸引入氮芥类药物中，如在氮芥结构中引人苯丙氨酸得到美法仑，使其较多地富集在肿瘤组织中。  四、降低药物的毒副作用 羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。例如：阿司匹林，由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。将阿司匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯，在体内水解得到二个药物同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。 五、提高药物的稳定性 前列腺素E2化学性质不稳定，因为其分子结构上含有β_羟基环戊酮和游离的羧基结构，在酸催化下易失水生成不饱和环酮前列腺A2而失效，若将前列腺素E2的酮基制成乙二醇缩酮，同时在羧基上酯化得到稳定的固体产物，则提高了化学稳定性。 六、改善药物的溶解性能 药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。 例如双氢青蒿素的抗疟活性强于青蒿素，但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯，利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾。 七、消除不适宜的异味 药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。例如，克林霉素，注射使用时会引起疼痛，而在口服给药时，味道比较苦，为了改变这一性质，将克林霉素形成磷酸酯，可以解决注射疼痛问题，若将克林霉素制备成棕榈酸酯则可解决口服时味苦的缺陷。克林霉素的这二个酯进人体内后会经过水解生成克林霉素发挥作用。  药物化学结构修饰的常用方法 药物化学结构修饰的方法有很多，主要根据药物结构中存在的活性基团，进行适当的修饰。常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰等。 一、酯化和酰胺化修饰 酯化和酰胺化修饰是药物化学结构修饰中最常用的修饰方法，也是前药修饰的一种方法，主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰。通过修饰可以降低药物的极性、解离度或酸碱性，增加药物的稳定性，减少药物的刺激性和改变药物的药代动力学性质等。 1.具有羧基药物的修饰 具有羧基的药物在使用时存在着一些问题，如有一定的酸性，口服给药时容易对胃肠道产生刺激；具有较大的极性，影响药物的吸收；容易与体内的活性物质结合，加快代谢的速度。对羧酸类药物的修饰方法主要有酯化和酰胺化。 酯化在含羧基的药物修饰中最为常见，例如，非甾体抗炎药物大多都含有羧酸基团，临床应用中易对胃肠道产生刺激作用，前面提及的将阿司匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯就是酯化修饰的一个典型的例子。贝诺酯减少了阿司匹林对胃肠道的直接刺激，使病人能够耐受，减少副作用。 羧基的酯化修饰也是前药修饰，生成的酯实际上是羧酸药物的前药。 前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物 软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 2.具有羟基药物的修饰 羟基常常是药物结构中的药效基团，但羟基在体外容易被氧化破坏，在体内也很快会被氧化代谢。为了增强含羟基药物的稳定性，通常也是将羟基进行酯化修饰，这样做既可以保护羟基不被氧化，还可以改善其药代动力学性质，延长药物的半衰期。例如，临床上使用的维生素A和E都是醋酸酯的形式，因为维生素A和维生素E极容易被氧化破坏，形成维生素A醋酸酯或维生素E醋酸酯后，两者都比较稳定，容易储存、保管和使用。 含羟基的药物修饰的另一个目的是改变其溶解性。例如，甾体皮质激素类抗炎药泼尼松龙水溶性较差，为了增加其水溶性，将其与无机酸（如磷酸）酯化形成泼尼松龙单磷酸酯钠盐，或将泼尼松龙和二元羧酸（如琥珀酸）形成泼尼松龙单琥珀酯钠盐，将游离的另一个羧酸制备成钠盐，从而增加其水溶性。  3.具有氨基药物的修饰 含有氨基药物的修饰可以增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物的作用时间，增加稳定性等。氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化实现。 抗结核药对氨基水杨酸结构中氨基的酰胺化，如对苯甲酰氮基水杨酸则可以保护氨基，增加其稳定性。 二、成盐修饰 具有酸、碱性的药物，可以转变成适当形式的盐供临床使用；某些中性的药物也可以设法将其转化成具有酸性或碱性的基团后再成盐，来克服原有的一些缺点。 成盐修饰在临床上的主要作用：可产生较理想的药理作用；有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。 1.酸性药物的成盐修饰 （1）羧酸类药物 羧酸类药物的酸性较强，常与钾、钠、钙等离子形成盐，例如水杨酸钠、青霉素G钾、对氨基水杨酸钙等。羧酸类药物也可和有机碱或碱性氨基酸形成盐，例如，为减少青霉索G的刺激性，增加水溶性，将青霉素G和普鲁卡因成盐后得到普鲁卡因青霉素将阿司匹林和碱性氨基酸赖氨酸成盐得到赖氨匹林，降低了阿司匹林的酸性，同时也增强了阿司匹林的镇痛效果。 （2）磺酸、磺酰胺基、磺酰亚胺类药物 磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺都有足够强的酸性，常利用其和碱金属离子形成盐，成盐后水溶性增大宜于制成液体制剂，如磺胺醋酰钠、磺胺嘧嚏钠、糖精钠等。 （3）酰亚胺和酰脲类药物 酰亚胺和酰脲类药物的酸性比羧酸类药物弱，临床上常制成钠盐使用。如，苯巴比妥钠、苯妥英钠等。成盐后水溶性均增大，但水解率也比较高，使溶液呈碱性，遇二氧化碳易析出原型药物。 （4）酚类及烯醇类药物 酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强，不宜在临床上使用。但具有连烯二醇结构的药物酸性比较强，可制成钠盐使用。例如，将维生素C和碳酸氢钠反应制成钠盐使用。 2.碱性药物的成盐修饰 碱性药物的碱性都是由药物结构中含有的氮原子产生的。脂肪胺类的碱性药物碱性较强，可与无机酸成盐使用，如，硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸土霉素等。 含氮杂环、含芳杂环的胺和含氮芳杂环类药物成盐后在临床上使用的例子还是比较多的，例如，硫酸奎宁、盐酸硫胺、盐酸左旋咪唑等。 碱性药物成盐以后可减少药物的刺激性和不良味觉，降低毒性，延长作用时间。 三、成环和开环修饰 苯二氮类药物的结构中存在C＝N的亚胺基团，在酸性条件下会发生水解开环，但当pH提高到中性条件时，又会重新闭环成原药。在临床应用时，口服该药物在胃酸作用下，水解产生开环产物，当开环产物进入肠道后，由于肠道中pH较高，又闭环形成原来的药物。利用这一性质，将苯二氮药物地西泮的开环产物和赖氨酸相连得到Ro-7355，进人体内后经肽酶水解并环合形成地西泮而发挥作用。  维生素B1为季铵型药物，由于极性比较大，口服吸收差。但将维生素B1和含硫的化合物作用后，开环形成含有二硫键的衍生物。这些衍生物亲脂性增强，口服吸收效果好，在体内迅速转变成维生素B1发挥作用，提高了血液和组织中维生素B1的浓度。这些开环修饰的药物有：丙舒硫胺、呋喃硫胺等。  药物的结构修饰对改善药物在药剂相、药动相、毒副作用、组织选择性等性质方面已有很多成功的经验，成为药物研究的重要组成部分。但药物的修饰应根据药物结构、理化性质和拟达到的目的来选择。 药物化学结构修饰的目的和方法主要有哪些： 目的：药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。对药物的化学结构进行修饰，以克服缺点，提高药物的活性和增强疗效。 一、改善药物的吸收性能 二、延长药物的作用时间 三、增加药物对特定部位作用的选择性 四、降低药物的毒副作用 五、提高药物的稳定性 六、改善药物的溶解性能 七、消除不适宜的异味 方法：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰 |
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