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截至2019年1月，国内作用于PD-1通路、处于I期和II期临床研究的共有19个新药，其中8个新药已经进入III期临床研究。4家药企处于第一梯队，君实生物、信达生物、恒瑞医药及百济神州。 目前，国家药品监督管理局已经批准三款国产PD-1单抗，分别是君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗。百济神州的替雷利珠单抗目前仍在审批中。 国内PD-1/PD-L1抑制剂的研究现状呈现以下特点： 1. 以PD-1抑制剂为主 8个进入III期临床研究的新药，5个为PD-1抑制剂，除了特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗外，还有康方天成AK105。另外3个是PD-L1抑制剂，包括康宁杰瑞的Envafolimab、基石的CS1001和恒瑞的SHR-1316。 PD-1抑制剂不仅数量多于PD-L1抑制剂，研究进展同样更快。恒瑞、百济神州、复宏汉霖和中山康方同时申报了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。还有药企也同时布局了PD-1和PD-L1抑制剂。 2. 首选经典型霍奇金淋巴瘤作为产品上市的第一站 企业多首选II期临床数据即可上报NDA的经典型霍奇金淋巴瘤作为产品上市的第一站。信迪利单抗和卡瑞利珠单抗已获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。替雷利珠单抗目前递交NDA的适应症是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和既往治疗失败的尿路上皮癌。仅特瑞普利单抗获批的适应症为局部进展或转移性黑色素瘤这一实体瘤适应症。 3. 研发适应症多为FDA已经批准的适应症 例如，肝细胞癌、尿路上皮癌、胃/胃食管交界处癌、MSI-H/dMMR实体瘤、宫颈癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌和肾细胞癌。黑色素瘤是PD-1抗体国外获批的首个适应症，但由于国内黑色素瘤发病率较低，针对该适应症的临床研究并不多。另外仍有部分适应症已经在FDA获批但尚未在国内开展研究，例如大B细胞淋巴瘤、默克尔细胞癌和皮肤鳞状细胞癌等。 4. 国产PD-1/PD-L1抗体申请FDA临床试验 在国内激烈竞争的格局中，一些具有差异化特色的PD-1/PD-L1抑制剂，例如康宁杰瑞/思路迪的KN035、百济神州的替雷利珠单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和SHR-1316、复宏汉霖的HLX-10、丽珠单抗的LZM-009、君实生物的特瑞普利单抗、迈博斯的MSB2311和信达生物的信迪利单抗等10款PD-1/PD-L1抗体已经先后向FDA递交新药临床试验（IND）申请。 5. 肺癌临床研究开展最多 在研产品进入临床II期以后的开发适应症，以发病率排名前列的胃癌与肺癌最多，其次是肝癌和淋巴瘤，乳腺癌开展较少。在目前开展的II期和III期非小细胞肺癌临床研究中，超过半数针对一线治疗，这其中，近七成为联合化疗方案。其他还包括联合靶向药物，例如恒瑞医药大力推进卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合治疗，并力求攻克一些难治癌症，如肝癌、小细胞肺癌等。 6. 开拓胆道癌和胸腺癌等冷门适应症 康宁杰瑞的KN035（Envafolimab）开展了胆道癌的III期研究，嘉和生物药业的杰诺单抗注射液（GB226）在复发或转移性宫颈癌、复发或转移性胸腺癌和腺泡状软组织肉瘤的II期研究。 7. 关注“中国特色”肿瘤 本土企业也在关注中国高发的一些肿瘤类型。例如，卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗正在开展晚期鼻咽癌的III期研究。 8. 初步疗效令人满意 目前信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗均公布了用于经典型霍奇金淋巴瘤的试验结果，三款产品均表现优异，其中替雷利珠单抗完全缓解率达到61%，临床表现突出。特瑞普利单抗公布的黑色素瘤数据略好于pembrolizumab。安全性方面，卡瑞利珠单抗具有反应性毛细血管瘤的副作用。其他三个产品的不良反应相当。 国内PD-1/PD-L1抑制剂的研究现状存在的问题： 1. 起步晚：适应症获批数量低 美国市场PD-(L)1抑制剂已经有约20个瘤种和MSI-H/dMMR肿瘤获批，其中已经有四个瘤种为一线疗法。国内暂时只有两个瘤种获批，且均为二线以上治疗方案。 2. 从技术角度来看，国内PD-(L)1抗体以重复开发为主 但也不乏一些差异化创新。百济神州的创新点在于通过Fc工程化改造以弱化ADCC作用，改造技术源于既有技术的整合；迈博斯技术的创新点在于其免疫耐受破除技术，获得新表位的PD-L1抗体，同时具有pH依赖性的结合特点；思路迪皮下注射型PD-L1抑制剂KN035；康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双特异性单抗KN046在晚期实体瘤的first-in-human数据令人鼓舞。 3. 患者选择：缺乏针对中国患者人群特点进行的设计 例如，国内HBV感染患者众多，但是仅有极少数研究入组HBV阳性患者。 4. 生物标记物指导的研究缺乏 只盲目关注人群富集，可能会导致未来研究的成功率偏低。 5. 研究设计重复 例如对于非小细胞肺癌一线的治疗，大部分研究设计模仿pembrolizumab的经典研究，研究人群、研究终点和研究假设大同小异。研究设计缺乏创新性。对于国内高发的EGFR突变人群在TKI进展后的治疗需求，虽有相应的研究，但是数量较少。 6. 对于PD-(L)1抑制剂原发耐药或者PD-(L)1抑制剂进展后的治疗缺乏探索性研究 7. 研究资源布局不合理 对于国内相比全球高发的肿瘤类型，例如胃癌、肝癌、食管癌和鼻咽癌，这四个肿瘤类型在中国的发病数和死亡数占到了全球的半数。但由于可参考的成功经验较少，因此在研的研究项目并没有像肺癌那么富集。 8. 缺乏专业的临床研究相关人才 9. 缺乏全球多中心研究 |
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