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随着免疫治疗时代的来临，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略发生了“海啸”般的革新。外科医生们在临床实践中应如何更好地使用免疫治疗？【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院的钟文昭教授，对c-MET抑制剂与免疫治疗联用的研究进展、早期肺癌围手术期的免疫治疗应用以及Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗等热点问题进行解读。 广东省肺癌研究所副所长 c-MET抑制剂与免疫治疗联合应用在NSCLC治疗中的最新进展 钟文昭教授：c-MET是一个比较有意思的基因，兼具双重身份。大多数情况下，我们认为它是EGFR-TKI或ALK抑制剂耐药后的获得性耐药突变的靶点，突变发生率约为15%~20%。另外，原发性NSCLC且未经治疗的情况下，也有1%~5%的患者有c-MET扩增或者3%的患者有14号外显子的跳跃式突变。在这种情况下，c-MET抑制剂具有很重要的治疗价值。以前，靶向治疗耐药之后基本没有后续疗法，自从有了c-MET检测和后续的c-MET抑制剂，很多患者多了一个新的选择。目前，国内外的药厂都在开展c-MET抑制剂的临床试验，但大多数尚处于Ⅰ期和Ⅱ期阶段。这个领域非常有前景。 关于c-MET抑制剂与免疫治疗的联合应用，欧洲有一项研究报道，对比8个主要驱动基因对NSCLC免疫治疗获益的潜在影响。这8个驱动基因中，从数据上来说，c-MET、KRAS和BRAF突变可能与免疫治疗获益较大相关，其机制可能与PD-L1表达、TMB高或者其他的免疫新抗原等有关，但也有一些免疫负反馈的相关研究报道，因此我们需要更多的证据支持。 免疫治疗在早期NSCLC围手术期的应用前景以及需要关注的问题 钟文昭教授：免疫治疗在外科领域是很热门的话题。一般在患者机体状态较好的情况下，免疫治疗能动员体内更多的T淋巴细胞等免疫细胞，起到更积极的抗肿瘤作用。临床前的研究提示，术前新辅助免疫治疗对Ⅲ期患者有一定的获益。甚至在实验小鼠上，对比辅助治疗，新辅助免疫治疗有更大的获益。目前新辅助免疫治疗有几种模式，单药免疫、免疫联合免疫或者免疫联合化疗。根据新辅助免疫治疗后再做手术的病理评估结果，从主要病理缓解（MPR；Major pathologic regression）数据上来看，新辅助免疫联合化疗能达到更好的缓解。 根据以往的临床经验，在5~10年前，新辅助治疗很少能达到病理完全缓解（pCR），而现在联合免疫治疗之后，我们在越来越多的真实病例中观察到了pCR，pCR与患者预后具有很强的相关性。但目前新辅助免疫治疗的样本量仍相对较小，我们期待更大样本量的数据验证上述发现。 新辅助免疫治疗后，如果影像学检查显示达到pCR，是否还需要手术？目前的回答可能仍倾向于手术，因为需要通过手术进行病理上的证实。另外，也借鉴食管癌新辅助免疫联合化疗的思路，通过进一步的内镜和活检来确认患者是否达到pCR。如果3个月随访一次，患者一直处于pCR状态，那么可以随访至1年；如果在随访过程中发现肿瘤细胞残留，可以再进行手术探查。 PACIFIC研究对Ⅲ期不可切除NSCLC的临床实践的启示 钟文昭教授：Ⅲ期NSCLC是争议最大的一类NSCLC。Ⅲ期仍处于潜在可治愈的阶段。一般来说，随着NSCLC从I期向Ⅲ期进展，患者的死亡率逐步增加，手术、放疗、化疗、免疫治疗等治疗手段的比重也在改变。Ⅰ期以手术治疗为主，Ⅱ期主要为手术联合辅助治疗，Ⅲ期往往需要多学科的治疗。Ⅲ期分为ⅢA、ⅢB和ⅢC，目前ⅢB和ⅢC的手术治疗价值很小，主要以放化疗为主，根治性放化疗能为患者提供一定的潜在治愈机会。PACIFIC研究提示，根治性放化疗后再联合Durvalumab（简称“I”药）免疫巩固治疗，无进展生存期（PFS）延长3倍以上，总生存（OS）的结果目前来看非常理想。传统的数据认为，Ⅲ期NSCLC的5年OS率为15%~20%，从现在的数据看，PACIFIC研究的中位OS还未达到，至少在3~4年以上，我们也非常期待最终的结果。 此外，ⅢA期NSCLC的治疗策略在改变。ⅢA期NSCLC分成4个亚型，ⅢA1、ⅢA2的策略是术前影像学诊断为N0的可以直接手术，术后根据病理情况进行辅助治疗。ⅢA4与ⅢB、ⅢC的治疗策略一样，也是PACIFIC模式。对于ⅢA3的患者，现在的主流方式还是新辅助治疗后再行手术，我认为这类患者虽然有潜在可切除的单站或多站淋巴结转移，但在未来也可能成为PACIFIC模式进一步研究的亚群。 |
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