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作者/关鸿志 2017年中华医学会神经病学分会发布了《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》。该《共识》由北京协和医院关鸿志教授与北京同仁医院王佳伟教授共同执笔，经专家委员会多次讨论、修定后发布。近日，关鸿志教授就《共识》 推荐的自身免疫性脑炎诊断标准再次进行解读，分享如下，供诸位脑炎同仁参考和指正。  解读 中国《共识》诊断标准的适应症：抗体相关的自身免疫性脑炎，包括抗体阳性的病例，或者临床怀疑抗体相关的自身免疫性脑炎，但抗体检测阴性或者抗体检测不可及。 该标准的抗体特指抗神经抗体：包括抗神经元抗体和抗神经胶质细胞抗体，但不包括系统性免疫病相关抗体与抗甲状腺相关抗体等。主要抗神经抗体见列表（2017）。 诊断标准包括4个方面的诊断条件，内容600余字，但不必“死记硬背”。实际上4个诊断条件代表了自免脑炎诊断的4个步骤： 第一、像脑炎； 第二、是脑炎； 第三、是自免脑炎； 第四、排他。 以下就诊断标准中A、B、C、D这4个诊断条件逐一列举与解读。 A. 临床表现 急性或者亚急性起病（＜3个月），具备以下一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征: 1）边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的一个或者多个。 2）脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。 3）基底节和（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现。 4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。 解读 A实际是脑炎的症状学入组条件，通俗的讲就是“看着像脑炎”的病例都有必要入组评估，进入脑炎的鉴别诊断流程，甚至包括“别人看着像脑炎”的患者，例如精神专科推荐到神经科排除脑炎的患者。 症状学标准采用“宽入原则”，以避免漏诊，但其主观性也很明显，因此在以下的诊断条件B中列举了辅助检查作为客观证据。 B. 辅助检查 具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤: 1）脑脊液异常：CSF白细胞增多（＞5×10^6/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。 2）神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者EEG异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。 3）与AE相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。 解读 辅助检查作为诊断条件B，包含了脑炎的一般性实验室评估项目（不包括病因确诊实验）：脑脊液学、神经影像学、神经电生理学和肿瘤学，其中肿瘤学评估主要针对副肿瘤性自身免疫性脑炎。 CSF白细胞增多、CSF细胞学呈淋巴细胞性炎症或者CSF寡克隆区带阳性都可以提示脑脊液存在炎症或者免疫反应，是“炎”的直接证据。 条件A的“脑病”症状与条件B的“炎症”证据共同构成了”脑炎综合征”的诊断。 小细胞肺癌与副肿瘤性边缘性脑炎密切相关，而畸胎瘤则与抗NMDAR脑炎相关，肿瘤本身已是“客观发现”，归为条件B。急性或者亚急性脑病的患者如果发现这两种肿瘤，要考虑自身免疫性脑炎的可能性。 C. 确诊实验 抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法，基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）具有较高的特异性和敏感性，对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1:1与1:10。 解读 抗神经抗体检测是自免脑炎的病因确诊实验。在中国《共识》的“确诊的自身脑炎标准”中，抗体阳性是必要条件。 《共识》抗神经抗体列表（后附）中的抗细胞内蛋白抗体也可适用该确诊标准。 严格上讲， “抗体相关”自身免疫性脑炎有别于”抗体介导”自身免疫性脑炎，非致病性抗体在特定临床表型下具有诊断意义，可以作为诊断标记物——多数抗细胞内蛋白抗体可能属于这种情况。 D. 合理地排除其他病因 参考《共识》的鉴别诊断部分。 解读 如何 “合理排他”的决定权在主管医师——在资源有限的情况下，主管医师根据鉴别诊断的实际需要选择可及的检查，均具有其合理性。 通过经典的神经科定位、定性分析能够排除的疾病，就不必动用实验室检查——没有指证的检查不做。 自身免疫性脑炎不是一个“排除性诊断”：自身免疫性脑炎是一种致病性抗体兼诊断标记物可查的可治性的并不少见的脑炎，不要在“排除一切”后才到想它，也不要在抗体阳性后仍强求“排除一切”。 诊断标准 确诊的自身免疫性脑炎：符合以上A、B、C与D 全部4个条件。 可能的自身免疫性脑炎：符合以上A、B与D 3个条件。 解读 该诊断标准的诊断水平采用二分法：确诊的与可能的；不同于国外的三分法：确诊的、很可能的与可能的。 二分法更符合中国人的临床语境，便于临床操作，便于向中国患者说明。 该自身免疫性脑炎标准是一般性（general）诊断标准，适用于各种脑炎相关抗体、各种自免脑炎临床综合征。 《共识》的一般性诊断标准不同于Lancet Neurol(2016)诊断标准，后者将自身免疫性边缘性脑炎诊断标准（见后）与抗NMDAR脑炎诊断标准单独列举，没有达成统一的诊断标准； “抗NMDAR脑炎不属于自身免疫性边缘性脑炎”，笔者和绝大多数学者同意抗NMDAR脑炎发现者Dalmau教授的这一观点。 Titulaer等在2015年巴塞罗那的Lancet Neurol自免脑炎会议上曾提出过一般性诊断标准的建议，以涵盖经典的副肿瘤抗体与新型抗神经抗体相关脑炎。 中国共识的一般性诊断标准参考了Titulaer等当时的建议，是涵盖较为广泛的一般性诊断标准，自身免疫性边缘性脑炎与抗NMDAR脑炎等均可适用这一标准，即使后续发现新抗体，也可适用这一诊断标准。 为避免诊断过度，中国《共识》未采用Lancet Neurol“抗体阴性自身免疫性边缘性脑炎”确诊标准，“抗体阴性自身免疫性边缘性脑炎”相当于中国共识的“可能的自身免疫性脑炎”。 “抗体阴性自身免疫性边缘性脑炎”确实存在，但很少见，根据其诊断标准的提出者、Graus教授等报道，约占其自免边缘性脑炎队列的7%左右。 对于“可能的自身免疫性脑炎”，《共识》推荐试用一线免疫治疗药物，但未推荐二线免疫治疗。  附表:自身免疫性脑炎相关抗神经抗体 （2017，中华神经科杂志） 抗NMDAR脑炎的确诊标准 （2017，中华神经科杂志） 需要同时符合以下A、B和C共3项: A.出现6项主要症状中的1项或者多项： ①精神行为异常或认知障碍； ②言语障碍； ③癫痫发作； ④运动障碍/不自主运动； ⑤意识水平下降； ⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。 B.抗NMDAR抗体阳性建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认。 C.合理地排除其他疾病病因。 解读 中国《共识》还同时推荐了调整的抗NMDAR脑炎确诊标准(Lancet Neurol，2016)，以期多数的自身免疫性脑炎病例能实现及时诊治——抗NMDAR脑炎可能占全部自身免疫性脑炎的70%-80%. 该确诊标准仅有3个诊断条件：脑炎症状、脑脊液抗体阳性和合理排他，没有要求脑炎一般性实验室评估指标， 足见国际、国内同行对脑脊液抗NMDAR抗体诊断特异性的认可。   2015年Graus教授与Dalmau教授在Lancet Neurol自免脑炎会议上讨论（西班牙 巴塞罗那）。2016年Lancet Neurol发表自身免疫性脑炎诊断建议，两位教授分别为第一作者与通信作者，相关诊断标准也被称为Graus与 Dalmau标准。  确诊的自身免疫性边缘性脑炎： 需要同时符合以下4项标准： 1.亚急性（3个月内迅速进展）起病的近期记忆力障碍，癫痫发作，精神症状，提示边缘系统受累 2.MRI的 FLAIR序列：双侧颞叶内侧异常信号影（PET-CT具有等同的诊断意义） 3.至少符合以下1项： -脑脊液细胞增多（WBC＞5/mm^3） -EEG提示颞叶痫样放电或慢波活动 4.合理排除其他的病因（附） 解读 Graus与 Dalmau的自身免疫性边缘性脑炎诊断标准（Lancet Neurol，2016），2017年中国《共识》没有采用和推荐。 脑脊液特异性寡克隆区带未被列入第3项，较Lancet Neurol的其他标准和中国《共识》标准，或是一个欠缺。 该标准比较“严苛”，仅双侧颞叶内侧病灶的这一条，很多疑似病例难以达标，因此敏感度较低，但其特异性较好。 目前唯一的抗体阴性自免边缘性脑炎队列是Gruas本人在2018年发表的12例，其中包括副肿瘤性边缘性脑炎病例和脑活检辅助诊断的病例。 在抗体阴性或者抗体检测不可及而临床高度怀疑自身免疫性脑炎时，或可动用该标准，如果符合确诊标准，可以采用一线与二线免疫治疗。 在目前中国的脑炎临床实践中，如果临床需要动用该标准进行确诊，建议进行脑脊液二代测序“全病原体筛查”、乙脑病毒抗体检测等，以充分排除感染性脑炎。 确定特定表型的“抗体阴性自身免疫性脑炎”病例组，有助于探索未知的新型抗神经抗体。例如，抗NMDAR脑炎在2005年既是“抗体阴性的自身免疫性脑炎”：一组合并卵巢畸胎瘤的免疫治疗有效的重症脑炎患者，当时已知的抗体全部“阴性”。  /// 排版 | xss |
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