王拥军丨非致残性缺血性脑血管事件的诊断和治疗

非致残性缺血性脑血管事件是神经科非常常见的疾病类型，其诊断、治疗的特殊性，早期干预预后的良好性以及近年来多项重磅证据的发布，使得非致残性缺血性脑血管事件的定义应运而生。王拥军教授针对该定义作出如下讲解。

首先，人口老龄化加重发达国家和发展中国家的预计卒中负担，并且增加医疗和社会负担，因此需要制定更为有效的卒中预防控制措施。其次，卒中作为全球第2大死亡原因，其中70%左右为缺血性脑血管病事件，将其按照发病后的严重程度和临床后果可分为致残性（遗留残疾）和非致残性（不遗留残疾）2大类型。再次，我国非致残性缺血性脑血管事件（non-disabling ischemic cerebrovas-cular events，NICE）发病率高，NICE人群包括短暂性脑缺血发作（ＴIＡ）、轻型缺血性卒中、迅速缓解且未遗留残疾的卒中。ＴIＡ与轻型卒中流行病学特征相似，早期卒中复发风险高，强化干预后出血风险相对低，因此相比于致残性缺血性脑血管事件（DICE）人群，NICE人群更适宜进行强化药物治疗，目前有很多临床研究针对NICE人群，特别是抗栓治疗相关研究。随着循证医学证据的不断增加，国际指南已经开始对NICE人群统一给予诊疗推荐。最后，近几年脑血管病诊疗强调个体化及精准医疗，因此NICE概念的提出有利于对NICE患者进行早期分层，进而给予个体化治疗。

NICE是指不遗留神经功能残疾的缺血性脑血管病，包括以下3类人群：短暂性脑缺血发作、轻型缺血性卒中 [美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIH-SS）≤3或5分]、迅速缓解且未遗留残疾的卒中（发病时症状重，但就诊时症状缓解为TIA或轻型卒中的情况）。其临床特点上常表现为发病时症状轻微或能够迅速完全缓解，疾病发作时不遗留或仅仅遗留轻度的神经功能缺损，不影响日常生活及工作能力。

TIA患病率较高，但知晓率、诊治率低，未就诊率高，尤其是在教育程度低下、经济欠发达的国家和地区。

1.1TIA发病率各国家及地区TIA发病率差异很大，但整体上均呈现逐年上升趋势，可能与人种、社会环境因素、参与统计的人群年龄有关。英国新发脑血管疾病的登记，研究显示1981-1984年、 1985-1986年、2002-2004年牛津郡TIA年发病率分别为4.3/万、5.2/万、5.8/万。荷兰鹿特丹研究的亚组分析显示其TIA发病率为47/万。

1.2TIA患病率目前TIA的患病率调查多为回顾性调查，代表性研究为美国TIA知晓率及患病率调查。该研究对全美18岁以上人群进行随机抽样，由医务人员进行标准的电话随访，最终10112人接受调查，2.3%的被访者曾被医师诊断过TIA；2.3%的被访者曾被诊断过卒中，其中19%的患者回忆既往曾有TIA发作；另有3.2%的被访者述曾有类似TIA发作症状但未行诊治。因此，实际TIA患病率可能更高。荷兰鹿特丹研究于1990-1993年登记了55岁以上的鹿特丹地区常驻人群并进行长期随访，研究显示在 55~64岁，65~74岁，75~84岁以及85岁以上人群中TIA的患病率分别为0.9%、1.7%、2.3% 和2.2%。在亚洲，日本西部地区一项研究表明1981年Ama市TIA患病率为0.2%，1984年 Daisen 市的TIA患病率为0.44%，为西方国家的1/3~1/2。中国流行病学调查显示，中国人群TIA的患病率为2.27%。上述研究均表明，TIA的患病率近年来越来越高，尤其是在女性、高龄人群、吸烟、受教育程度低、发展落后的地区，以及既往有过卒中、高血压、心肌梗死、血脂异常或糖尿病病史的人群。

1.3TIA知晓率美国TIA知晓率调查研究结果显示，仅2.3%的受访者曾被确诊过TIA或轻型卒中，其中64%的患者于24ｈ内接受诊治，16%的患者1周后才接受诊治，接受神经内科医师诊治的仅占23%。受访人群对TIA的认知十分有限，仅8.2%的受访者能正确分辨，8.6%能识别至少1种典型的发作症状。中国成年人群TIA知晓率非常有限，仅为3.08%，86%的人群未被诊治过。年龄、性别、种族特点、家庭收入、文化程度均为知晓率重要的独立的预测因素。而低知晓率往往是患病人群没有接受及时有效治疗的重要原因，同时大大增加了卒中的发生率。

目前轻型卒中的流行病学研究较少，由于轻型卒中定义缺乏统一，而且有些发病率调查未涉及严重程度信息的收集，因此轻型卒中发病率的报道也比较少。

中国国家卒中登记研究共有21902例卒中患者中缺血性卒中为66.3%、TIA为6.2%，在CNSR-II登记中，25027例卒中患者中缺血性卒中为78.4%，TIA为7.9%。分析这2次中国卒中登记显示缺血性脑血管病事件（缺血性卒中和TIA）比例明显升高；同时在全部缺血性脑血管病事件中，２次登记的NICE比例也逐步增加，分别为44%和 51.2%，呈上升趋势。

NICE早期复发风险高，尤其是早期卒中发生的风险增高。牛津血管研究从2002年4月1日至2003年3月31日纳入了来自英国牛津郡9个家庭健康中心的90542例被访者，其中有87例TIA患者和87例轻型卒中患者，TIA患者发病后7、30和90ｄ的卒中复发风险分别为8.0%、11.5%和17.3%；轻型卒中患者发病后7、30和90ｄ的卒中复发风险分别为11.5%、15%和 18.5%。

TIA登记研究纳入来自于21个国家61家医院年满18岁，发作时间＜7ｄ，改良 RanKin评分为0~1分的TIA和轻型卒中患者共4583例，其结果显示，TIA和轻型卒中后2、7、30、90ｄ和1年发生卒中的风险为1.5%、2.1%、2.8%、3.7%和5.1%。与以往的队列研究相比，2、7、30、90ｄ和1年发生卒中的风险要低一半，这可能与及早给予预防措施以及预防手段的提高有关。

同时，有研究探讨了TIA和轻型卒中的长期预后。脑缺血后长期存活研究对TIA和轻型卒中患者进行了长达10年的随访跟踪。结果显示，TIA和轻型卒中远期风险均很高。高达60%的患者死亡，且54%的患者发生过1次血管事件，平均10年死亡风险高达42.7%。

随着医疗水平的提高及人们对TIA及轻型卒中认识的深入，TIA的发病率及卒中复发风险在西方国家呈逐渐下降的趋势。澳大利亚的 1项研究显示，维多利亚地区10年内男性TIA发病率由5.8/‰下降至4.8/‰；女性TIA发病率由5.3/‰降至4.2/‰；90d卒中发生风险仅为3.1%，远低于9.2%。经过调整性别及年龄，TIA后90ｄ卒中复发风险每年下降3%。为了使卒中预防获益，提高人群对TIA和轻型卒中的知晓率亦显得尤为重要，以使人群在发生TIA和轻型卒中后及时寻求医疗救助。同时也需要尽快完善相关的医疗服务，进一步研究确定预防早期卒中的最佳策略。

NICE患者卒中复发风险较高，但并非所有患者均有卒中事件复发。因此筛选出卒中发生的高危人群，并进行积极的内外科治疗不但能有效地减少复发风险，而且能够避免不必要的医疗资源浪费。

对于NICE患者，通过对疾病临床特点的进一步区分，并对其进行不同的医疗干预，大致分为2类不同的结局：一类患者在急性期恢复后，长期处于稳定状态，卒中事件的复发风险低，呈现良性结局；更大比例的人群则处于不稳定状态，在一段时间内复发成为严重的卒中，这部分人群的疾病情况称为高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）。

HR-NICE是指存在下列情况之一者：①急性期（24ｈ内）；②合并多种危险因素；③一般风险评估评分，如TIA早期卒中风险预测工具（ABCD2Score）、卒中预后评测工具Ⅱ（，API-Ⅱ）、Essen卒中风险评分量表（ESRS）、90ｄ复发性风险评分量表（RRE-90Score）预示复发高风险；④合并中度以上颅内动脉狭窄；⑤影像学符合栓塞机制；⑥血中分子标志物升高，如脂蛋白磷脂酶Ａ（Lp-PLA2）、可溶性CD40配体（sCD40L）、超敏Ｃ反应蛋白（hs-CRP）等。

我们可以通过临床标记物、影像标记物以及分子标记物对非致残性缺血性脑血管病患者进行预测评估，进而对存在高危复发风险的患者进行早期干预及强化治疗，能够显著降低卒中复发风险，从而降低致残率，减轻家庭、国家的经济负担。

2.1临床标记物预测HR-NICE复发风险国际上建立了很多基于不同人群的TIA和轻型卒中风险预测模型。非致残性缺血性脑血管病的风险预测模型较多，如卒中预后评测工具Ⅰ （SPI-I）、SPI-Ⅱ、ESRS、California风险评分以及ABCD评分系统。以ABCD2评分为代表的ABCD评分系统应用最为广泛。

2.2影像标记物预测HR-NICE复发风险合并多重危险因素可以预示非致残性脑血管事件卒中临床预后，包括高血压、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史，使用这些危险因素可以建立患者复发风险预测模型。此外，出现新发缺血性卒中，CTA和 MRA检查显示颅内外动脉狭窄或闭塞均提示患者卒中复发风险高。

2.3分子标记物预测HR-NICE复发风险近期研究者发现一些分子标记物可以预测卒中复发风险，hs-CRP是NICE患者1年不良神经功能预后的独立危险因素，aCD40L和大动脉粥样硬化发生发展、斑块内炎症及斑块不稳定相关，Lp-PLA2-A和脂代谢相关。抗磷脂丝氨酸/凝血酶原IgG抗体是TIA患者90ｄ内卒中或死亡发生的独立危险因素。N-末端B型钠尿肽前体是全因死亡的独立预测因子，对血管性死亡预测价值最高，而心型脂肪酸结合蛋白和肿瘤性死亡相关性最高。2015年氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（CHANCE）亚组分析发现了首个可预测HR-NICE患者使用“CHANCE方案”后治疗效果的生物标记物：血清糖化白蛋白（ＧＡ）水平正常时 “双抗”治疗获益可额外增加28%，结合CHANCE方案的使用，血清糖化蛋白正常的患者预后将优于异常的患者。GA水平对于抗血小板治疗具有重要的临床意义和卫生经济学价值。

1.1HR-NICE患者快速评估及早期干预 HR-NICE患者30ｄ内卒中复发风险高达7%~ 12%，因此需要对HR-NICE患者进行优先和快速处理，以避免因诊治延误引起的卒中复发或复发风险增加，应进行早期系统评估，建议患者在24ｈ内尽快完成临床和影像检查。

1.2建立HR-NICE专病管理系统 HR-NICE的医疗服务诊疗模式包括：门诊、急诊、住院诊疗。但目前没有随机对照的研究去评价HR-NICE患者接受住院诊疗是否可以获得更大的益处。

HR-NICE诊疗指南推荐对于高危的TIA和小卒中患者应该在症状发生24ｈ时内在专病门诊中获得快速的专科医师的评估和治疗。中、低危的TIA患者应该在2~7ｄ内在HR-NICE门诊获得进一步诊治，对于存在同侧颅内外段血管狭窄＞50%或合并心房颤动的患者，3个月的卒中复发风险与高危患者相当，也需要及时评估和治疗。

既往有研究将疑似TIA患者转诊至急诊快速评估单元，发现患者近期卒中风险显著降低，可能是由于获得更早的颈动脉再通治疗。在门诊中，颈动脉再通多在患者卒中复发后才进行，而急诊快速评估单元的患者均在复发前进行治疗。同时，急诊快速评估单元的患者可获得更积极的二级预防药物治疗。然而，急诊快速评估单元的医疗费用是专病门诊的2倍。

2.1抗血小板治疗 HR-NICE研究针对24ｈ内发病的HR-NICE患者，比较氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗和单一阿司匹林治疗的有效性及安全性，发现双抗治疗组90ｄ卒中复发风险减少32%，且2组间出血事件发生率无统计学差异，双抗治疗的获益可持续1年。替格瑞洛对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中及TIA患者研究（SOCRATES）将急性缺血性卒中或TIA患者随机给予替格瑞洛和阿司匹林90ｄ，比较2组90ｄ内严重心血管事件的有效性和安全性，显示虽然替格瑞洛组上述心血管事件的发生率小于阿司匹林组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。安全性与替格瑞洛已知的安全性数据一致。在中国人群中CYP2C19基因氯吡格雷弱代谢型的比例约50%，高于其他人种。因此对中国HR-NICE患者的治疗，需考虑到对氯吡格雷弱代谢者进行有效预防，选择合适的治疗方案。

2.2抗凝治疗针对心源性HR-NICE人群的二级预防抗凝治疗研究较少。欧洲心房颤动（EAFT）研究指出，与安慰剂比较，华法林明显能降低TIA和非致残性卒中主要结局，年卒中风险从12%降低到4%。对于动脉粥样硬化性轻型卒中和TIA患者，应用华法林无论采用高强度或中强度，安全性均相对较差，表现出来的获益趋势也因不良事件特别是出血事件的增加而抵消。

对于HR-NICE患者来说，积极早期的危险因素防治，可能会带来获益，卒中后胰岛素抵抗干预研究（IRIS）表明，伴有胰岛素抵抗患者的卒中发生风险显著升高，且伴有胰岛素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后预后不良。对于伴有胰岛素抵抗的非糖尿病缺血性卒中/TIA患者，吡格列酮较安慰剂更有可能降低其卒中或心肌梗死的风险，但需注意体重增加、水肿以及骨折等风险。由于危险因素控制水平和医疗体系的不同，不同临床试验之间比较有很大的局限性。HR-NICE患者二级预防的疗效仍需要更多的循证医学证据加以证实。

约30%缺血性卒中患者因症状轻微而从静脉rt-PA治疗中排除后出现不良结局，应重视对HR-NICE人群的评估和关注，以筛查可能从溶栓获益的患者。

与HR-NICE人群预后相关的分子标记物、种族差异、药物基因组学及蛋白学等方面的进步扩展了个体化治疗的视野，不同患者种族人群间的差异可能导致卒中发生的原因以及基因位点有着明显区别，其强化抗血小板治疗获益情况也存在着明显区别；抗血小板药物的基因组学差异会影响 HR-NICE患者的结局及预后，对于基因变异患者，合理调整用药剂量及用药方案将是未来重要的治疗策略。目前药物的个体化用药差异逐渐引起了临床医师更多的重视，不同患者服用同剂量同种药物会产生不同的药效。新型口服抗凝药物和抗血小板药物的研发将为HR-NICE人群精准化治疗带来新的思路和曙光，后续更多针对病因为栓塞性卒中的HR-NICE人群抗凝研究也将会是一大热点。

【原】王拥军丨非致残性缺血性脑血管事件的诊断和治疗