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EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为EGFR阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗，但遗憾的是几乎所有EGFR-TKIs有效的患者最终都会获得性耐药。EGFR-TKIs耐药的耐药机制主要有EGFR耐药通路耐药突变、旁路信号通路的激活，表型改变，那么EGFR-TKIs耐药后出现ALK融合是新耐药机制还是异质性表达？ 病例1 基本情况 患者，女性，59岁，因“胸闷胸痛2月”入院，无其他病史，ECOG评分1分。 患者于2018年2月无明显诱因突感胸闷，胸痛，无心前区压榨行疼痛，休息后无明显缓解，无咳嗽咳痰，未予特殊诊治。后上述症状反复发作，于2018年4月查CT示“右肺上叶占位，考虑恶性肿瘤可能，两肺多发转移可能性大，心包积液”。PET-CT示“1、右肺上叶前段肿块灶，FDG摄取增高，考虑周围型肺癌，双肺多发粟粒样结节灶，考虑转移；2、心包少-中量积液；3、双侧纵膈淋巴结转移”。 胸部CT 诊断：右肺腺癌IV期 （cT2aN3M1b） 淋巴结活检 2018年4月 患者行颈部淋巴结活检术。 术后病理：(右颈部淋巴结)转移性癌，结合免疫组化结果，符合转移性低分化腺癌，请查肺等部位。癌细胞CK7（+），TTF-1（+），Napsin A（+），CK5/6（少量散在+），P40（-），Ki-67（+，15%），HER2（1+），PD1（-），PDL1（-），CK20（-）。 基因检测结果 初始治疗 2018年05月患者开始口服埃克替尼 1片 tid。 2018年10月复查CT提示右肺上叶占位，考虑肺K伴双肺内多发转移，较前片2018-5-24进展；纵隔淋巴结肿大，考虑转移可能大，较前片大致相仿；心包积液。PFS：5月。 2018年复查肺部CT 头颅MR提示右侧额叶异常信号，考虑转移灶。 头颅MRI 再次活检 2018年10月 患者在CT引导下行肺穿刺活检术，（右肺穿刺）低分化腺癌。免疫病理i1808605：CK7（ +），TTF-1（ +），P40（- ），KI-67（ 6%+），ALK(D5F3)检测EML4-ALK阳性 +，对照组阴性。（备注：ALK染色中ALK抗体克隆号为D5F3，使用Ventana自动化染色。） 基因检测结果 二线治疗 患者2018年10月开始口服阿来替尼 600mg BID 2019年2月复查CT提示右肺上叶占位，较前（2018-10-15）稍减小；双肺多发转移灶，较前明显好转。 胸部CT前后对比 头颅MR提示原右侧额叶病灶已消失；右侧小脑半球异常信号，较前（2018-11-12）大致相仿。 头颅MRI复查 复查 2019年5月复查CT提示右肺上叶占位，考虑肺K，较前（2019-2-18）大致相仿；双肺多发小结节，较前部分稍减小；颅内CT检查未见明显异常，必要时MRI检查。 胸部CT复查 病例2 基本情况 患者陈某，女性，50岁，因“体检发现左下肺占位3天”入院。既往无吸烟史，ECOG评分0分。 患者2010-02-22日体检摄胸部CT示：左肺下舌段小结节，考虑周围型肺癌可能。于2010-02-26日全麻下预行左上肺癌根治术，术中探查见左上肺舌段肿物，周围型，大小约1*1cm，楔形切除后送快速病理提示：中分化腺癌。遂行左上肺叶切除，清扫第5、7、9、10、11组淋巴结（-），胸水脱落细胞阳性。 诊断：左下肺腺癌（pT1N0M1a）。 初始化疗 2010年03月患者开始予NP（诺维本+顺铂）化疗4周期，术后定期复查。 2013年1月查PET-CT示左侧膈角结节、左侧肿大肾上腺葡萄糖代谢增高，左侧肺门淋巴结肿大伴葡萄糖代谢增高；2013年4月份复查CT报告：左侧膈肌后淋巴结较前稍增大（0.6*1.5cm），诊断考虑肺癌术后伴淋巴结转移可能。 胸部CT复查 放疗联合化疗 2013年4月患者放疗科完成局部放疗36GY分12次（直线加速器）。 2013年6月再行全身静脉化疗AP（力比泰+卡铂）四次。 定期复查CT，病情稳定。 再次复发 2015年1月复查PET-CT：纵隔及左肺门淋巴结肿大，胸膜多个小结节，均伴葡萄糖代谢增高考虑转移性病变，左侧肾上腺稍大，葡萄糖代谢轻度增高，行左侧胸壁病变处活检，病理见少量散在核大癌疑细胞，考虑肺癌伴有胸壁、淋巴结转移。 PET-CT 胸壁肿瘤穿刺活检病理：见极少量核大细胞，结合免疫组化CK阳性，倾向腺癌。Eml4-ALK阴性，对照组阴性。EGFR 19外显子突变。 口服靶向药物 2015年3月 患者开始予TP（白蛋白紫杉醇+顺铂）化疗两周期。 2015年4月 患者开始口服易瑞沙治疗。 2016年2月复查CT提示左肺K术后改变，左侧胸膜多发结节，较前片（2015.12.4）无明显变化；纵隔、气管隆突旁纵隔及左侧锁骨下窝淋巴结转移，较前增大；左侧胸腔积液；肝脏低密度灶；考虑转移可能。
胸部CT复查
腹部CT 随后患者尝试口服AZD9291两月，效果不佳。 再次放化疗，基因检测 2016年3月 患者开始予行纵膈淋巴结放疗27次。同时加白蛋白紫杉醇100毫克qw3次配合放疗。 2016年5月复查CT提示左肺K术后改变，左侧胸膜多发结节；纵隔、气管隆突旁纵隔及左侧锁骨下窝淋巴结转移；左侧胸腔积液；较前片有所进展；肝脏低密度灶；考虑转移，较前大致相仿。
胸部CT复查 随后行胸腔穿刺引流术，胸水中发现癌细胞，于2016年6月开始反复予静脉贝伐珠单抗+多西他赛化疗联合顺铂胸腔注射治疗，后期予贝伐珠单抗联合培美曲赛维持化疗。 2017年3月患者胸腔积液脱落细胞及血液行NGS检测，MET L1213I突变。 再次靶向治疗 2019年3月复查CT提示患者左肺K术后改变，左肺纤维灶；双侧胸腔积液、心包积液；左肺多发结节，考虑转移；肝多发囊肿；肝S6段稍低密度灶，建议MRI进一步检查；双肾囊肿（左肾复杂囊肿），较前相仿。 2019年3月患者胸腔积液脱落细胞及血液行NGS检测，ROS1突变。
基因检测 2019年3月患者开始口服克唑替尼治疗。 2019年5月复查CT提示左肺K术后改变，术区较前（2019-02-11）相仿；左肺多发结节，此次未见；双侧胸腔积液、心包积液，右侧胸腔积液较前减少；右肺上叶小钙化灶。
胸部CT复查 讨论与总结 在现有的的研究中，EGFR阳性患者的耐药机制未发现ALK阳性突变，但ALK阳性突变的耐药机制可发现EGFR阳性。患者检测出基因突变但是使用相对应靶向药物疗效差，应考虑多基因突变的可能性。 目前，有两种假说解释双突变： 2. 同一肿瘤细胞携带两种驱动基因，肿瘤由同时携带EGFR突变和ALK重排的一种癌细胞组成 那么同一个肿瘤细胞中是否存在双重基因突变呢？目前来看，同一个肿瘤细胞很难有双重突变共存，即使共存也只有单个基因开放。 |
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