【专题笔谈】广泛耐药革兰阴性菌感染的抗菌药物联合治疗：雪中送炭还是画蛇添足

文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(7): 495-499

DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 07. 007

作者：佘丹阳

单位：解放军总医院第一医学中心

摘要

在广泛耐药（XDR）革兰阴性菌感染的抗菌药物治疗中，由于敏感药物难以获得或敏感单药疗效不佳，联合治疗扮演着重要的角色。虽然现有的研究结果并不支持对XDR革兰阴性菌感染普遍采用联合治疗，但高死亡风险的XDR感染患者确实可以从联合治疗中获益。由于XDR菌内在耐药机制的复杂性，依据现有的研究结果还很难建立一种或少数几种适用于各类XDR菌的'通用型'联合治疗方案，个体化精准联合治疗可能将成为改善XDR细菌感染疗效的重要方向之一。

以碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem- resistant Enterobacteriaceae，CRE）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）为代表的广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）的革兰阴性菌所导致的各类感染是当前抗感染治疗面临的最为棘手的挑战之一。由于敏感药物较少或难以获得，或敏感单药疗效不佳，选择2种或2种以上抗菌药物进行联合是治疗此类难治性感染的常用策略之一。2016年中国XDR菌感染共识针对XDR感染推荐了一系列的抗菌药物联合治疗方案^[1]，最新的欧洲医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）诊治指南^[2]和'中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南'^[3]也支持对CRE和CRAB等XDR革兰阴性菌感染采取抗菌药物联合治疗方案，但稍早时候发布的美国IDSA/ATS制定的HAP/VAP指南却主张对此类XDR菌感染尽量采取敏感单药进行全身治疗（可联合局部吸入药物治疗）^[4]。由此可见，对于XDR革兰阴性菌引起的难治性感染，抗菌药物联合治疗到底是有助于改善疗效的'雪中送炭'，还是额外增加医疗费用和不良反应风险、却无助于改善疗效的'画蛇添足'，仍然存在着争议，也是相关临床研究要解决的热点问题之一。本文拟从是否需要联合治疗、哪些患者最有可能从联合治疗中获益以及如何建立有效的联合治疗方案三个层面谈一谈笔者对这一问题的一些粗浅看法。

一、XDR革兰阴性菌感染确实需要抗菌药物联合治疗吗

就CRE感染而言，现有临床研究结果显示，多黏菌素和替加环素等体外敏感度较高的抗菌药物单药治疗时往往病死率较高，单药治疗的临床疗效与其体外的高敏感度并不完全相符，而多数研究结果显示，联合治疗的疗效优于单药治疗。一项纳入了20项临床研究、889例产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（carbapenemase-producing Enterobacteria-ceae，CPE）感染病例的文献综述结果显示，采用敏感单药治疗患者的病死率与无敏感药物治疗（不恰当治疗）患者的病死率相近（敏感单药治疗患者总体病死率为38.7%，替加环素单药治疗组的病死率为41.1%，多黏菌素单药治疗组的病死率为42.8%，不恰当抗生素治疗组的病死率为46.1%），显著高于接受含敏感药物联合治疗患者的病死率（38.7%，27.4%；P<0.001）^[5]。另一项纳入了2 972例CRE感染患者的文献综述的结果类似，接受不恰当抗菌素治疗、敏感单药、含敏感药物联合治疗三组CRE感染患者的病死率分别为57%、42.3%和33.7%^[6]。针对多黏菌素治疗CRE感染的临床疗效进行的Meta分析结果显示，多黏菌素单药治疗组28 d或30 d的病死率与其他对照药物比较并无优势，但含多黏菌素联合治疗组28 d或30 d的病死率不仅低于其他对照药物组（P<0.01），也显著低于多黏菌素单药治疗组（P<0.01）^[7]。针对替加环素治疗CRE感染进行的Meta分析也显示了与多黏菌素类似的结果，含替加环素联合治疗组的30 d病死率明显低于替加环素单药治疗组（P=0.03）或其他对照药物组（P=0.01），而后两组的30 d病死率并无差别^[8]。

与CRE感染相比，CRAB感染的联合治疗存在的争议更大。在一项利用中空纤维模型进行的体外时间-杀菌曲线的研究中，即使采用了负荷剂量和较高的游离药物浓度曲线下面积与MIC的比值（fAUC/MIC），多黏菌素B单药仍然不能持续抑制CRAB的生长，但多黏菌素B与大剂量美罗培南联用后却能够对CRAB产生杀菌效应^[9]。从临床研究的结果看，以多黏菌素为代表的敏感单药在治疗CRAB感染时的临床治愈率较低，而病死率多数在40%以上^[10]，总体疗效难以令人满意。虽然有部分研究结果显示联合用药的临床疗效或微生物学疗效优于敏感单药治疗^[6,11,12]，但尚难以据此得出一致的结论。最近完成的一项国际性多中心、开放性、随机对照临床研究比较了多黏菌素单药和多黏菌素联合高剂量美罗培南（6 g/d）治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染（77%为CRAB）的临床疗效，结果显示，联合治疗并不能有效降低治疗失败的风险（总体RR值为0.93，95%CI为0.83~1.03；CRAB感染的RR值为0.97，95%CI为0.87~1.09）^[13]。

综上所述，在XDR革兰阴性菌导致的各种难治性感染的治疗中采用两药或多药联合方案，在很大程度上是临床医生在多黏菌素等敏感单药治疗不能获得理想疗效的情况下做出的被动选择。就现有的相关临床研究数据而言，虽然总体上支持对XDR革兰阴性菌感染进行联合治疗的循证医学证据确实并不充分，但据此就放弃联合治疗可能也并非明智之举。众所周知，影响联合治疗疗效的因素是多方面的，包括感染部位、病情严重程度、耐药致病菌的种类、致病菌的耐药机制和耐药表型特点（耐药谱和耐药水平）、联合方案中的抗菌药物品种和抗菌药物剂量方案及辅助支持治疗手段等，但目前已经公开发表的临床研究多数缺乏对上述因素的综合控制，相当数量的临床研究和Meta分析将不同种类的致病菌（如同时包括CRE和CRAB）、不同耐药水平的致病菌、不同的联合治疗方案（品种或剂量不统一）同时纳入同一项研究，其研究结论的参考价值显然也大打折扣。

二、哪些XDR菌感染患者最有可能从联合治疗中获益

虽然现有的临床研究数据总体上并不支持对XDR革兰阴性菌感染普遍采用联合治疗，但对于其中具有高死亡风险的CRE感染患者，现有的临床研究结果却一致地显示出联合治疗在降低病死率方面的明显优势。一项纳入了661例各类产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（carbapenemase-producing Klebsiella pneu-moniae，CP-KP）感染的多中心回顾性队列研究的结果显示，血流感染、下呼吸道感染、APACHE Ⅱ评分>15分或合并脓毒性休克的患者中，接受联合治疗者的病死率均显著低于接受单药治疗者，而在病情相对较轻的泌尿系感染患者中，接受联合治疗者和接受单药治疗者的病死率无显著差别^[14]。另一项10个国家26家医院参加的针对CRE血流感染的多中心研究结果则显示，高死亡风险患者中联合治疗组的病死率显著低于单药治疗组（48%，62%，P=0.02），但在死亡风险较低的患者中联合治疗组和单药治疗组的病死率并无显著差别^[15]。针对血液病患者或ICU住院患者CRE感染的临床研究结果也同样显示，联合治疗有助于改善生存指标或降低病死率^[6]。对于包括CRAB在内的广泛耐药的鲍曼不动杆菌（extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDR-AB）感染，现有的回顾性研究结果也显示联合治疗有助于降低脓毒性休克患者（尤其是合并免疫功能缺陷或致病菌株低水平耐药者）的病死率^[6]，但相关临床研究的数量和质量都还有较大缺陷，组织开展前瞻性的随机对照临床研究是当务之急。

三、如何针对XDR菌建立有效的联合治疗方案

由于XDR菌的广泛耐药性，治疗其所致感染时可选用的敏感药物极少，文献报道的联合治疗方案除了少数由2种或2种以上的敏感药物组成的联合治疗方案之外，还有很多由敏感药物与低水平耐药药物组成的联合治疗方案，甚至还有由2种或2种以上低水平耐药抗菌药物组成的联合治疗方案。令人遗憾的是，无论是在体外联合药敏试验中，还是在动物实验或临床研究中，针对同一联合治疗方案的研究结果往往并不一致，这种不一致既表现为不同作者对同一联合治疗方案的研究结果不一致，也表现为同一联合治疗方案在体内研究和体外研究、动物实验和临床研究中的结果不一致。所以，迄今为止，无论是对XDR肠杆菌科细菌还是XDR鲍曼不动杆菌，都没有任何一种联合治疗方案能够在不同学者的研究报告中、在体内外试验和临床研究中显示出完全一致的协同效应。以多黏菌素+替加环素联合治疗CRE感染为例，在体外时间杀菌曲线研究和动物实验中，既有研究结果显示二者之间有很好的协同效应^[16,17]，也有研究结果显示二者联合并不优于单药，甚至有拮抗效应^[18,19]；在CRAB感染的治疗策略研究中，多黏菌素+大剂量碳青霉烯类药物是近年来颇受关注的联合治疗方案，但最近发表的随机对照临床研究的结果也并未显示出与体外时间杀菌曲线研究结果一致的协同效应^[9,13]。这种不一致的研究结果固然可能与研究设计和方法有关，但核心原因还在于XDR菌株耐药机制的复杂多样性。大量的研究结果表明，尽管XDR菌株的耐药表型往往颇为相似，但其内在的耐药机制却非常复杂多变。一方面，所有的XDR菌株无一例外都拥有分别针对不同类别抗菌药物的多种耐药机制，另一方面，不同XDR菌株所拥有的耐药机制又并不完全相同，菌株间某些关键耐药机制的差异最终会导致同一联合治疗方案的抗菌效应出现菌株间的差异，如不同的碳青霉烯酶亚型具有不同的抗菌药物水解活性和酶抑制特性，不同的主动外排系统所对应的目标抗菌药物各不相同等。因此，考虑到不同XDR菌株内在的耐药机制之间的差异，恐怕很难建立适用于各类XDR菌、普遍有效的'通用型'联合治疗方案。相反，如果转变研究思路，从仔细分析联合治疗所针对的特定XDR菌的耐药机制和耐药表型特点入手，结合药物的药代动力学和药效学理论，建立专门'精准'打击具有某种耐药特点的XDR菌的'个体化'联合治疗方案，也许更有可能取得成功^[20]。在具体操作层面上，提高联合治疗的精准程度可以从以下几个方面着手。

1．精确掌握耐药菌的耐药水平：

在选择或设计联合治疗方案时应根据MIC值对耐药菌的耐药水平进行精确量化，而不能仅仅进行耐药或敏感的定性判断，以便在无敏感药物可选时可以选择低水平耐药药物进行联合治疗。以CRE的联合治疗为例，有多项研究结果表明，对于碳青霉烯类药物低水平耐药菌株（碳青霉烯类抗生素的MIC≤16 mg/L）导致的感染，采用含大剂量碳青霉烯类药物的联合方案可能有助于改善疗效，但目前国内临床微生物实验室在进行CRE的体外药敏试验时，通常将碳青霉烯类药物MIC的检测上限设定为16 mg/L，无法识别碳青霉烯类药物MIC值为16 mg/L的低水平耐药菌株。因此，按照精准治疗的需要，将碳青霉烯类药物MIC的检测上限提高到64 mg/L是非常必要的。

2．精确掌握耐药菌的耐药机制：

XDR细菌的耐药表型是各种耐药机制综合作用的结果，碳青霉烯酶的类型、是否同时产生超广谱β-内酰胺酶或AmpC酶、是否同时存在细菌外膜通透性的降低或抗菌药物外排泵的表达等都会对联合治疗的效果产生影响，因此，有条件的医疗单位应对本单位流行的主要XDR菌株（绝大多数为克隆传播）进行耐药机制的全面分析，以此为基础筛选或设计更适合本单位流行菌株的联合治疗方案。

3．精细制定抗菌药物的剂量方案：

在XDR菌感染的联合治疗中，多数情况需要选用1~2种低水平耐药的抗菌药物参与联合，但常规的剂量和给药方案往往又难以奏效，因此，在综合考虑患者脏器功能和可耐受剂量的前提下，根据药代动力学和药效学理论对药物剂量和给药方案进行优化是制定联合治疗方案必不可少的环节。

4．精密的治疗药物浓度监测：

XDR菌感染多发生在住院的危重患者中，抗菌药物在体内的代谢和清除过程往往会受到脏器功能不稳定、血流动力学变化、用药情况改变等复杂因素的干扰，适时的药物浓度监测既是保证联合治疗取得预期疗效的重要手段，也是采用'极限'剂量时有效控制药物不良反应的必要措施。

总之，从现有的研究结果来看，由于多黏菌素或替加环素等少数敏感药物单药治疗XDR菌感染的疗效并不令人满意，只要新抗菌药物的研发不出现突破性进展，抗菌药物的联合治疗仍会在XDR菌感染的治疗中扮演重要角色。但由于XDR菌株内在耐药机制的复杂性，目前试图建立适用于各类XDR菌的'通用型'联合治疗方案的尝试并不成功，但据此就笼统地将联合治疗定位为'画蛇添足'也并不客观。实际上，同一联合方案在不同研究、不同患者中的疗效差异恰好反映出个体化精准联合治疗在XDR细菌感染治疗中的必要性，这应该成为今后改善联合治疗疗效、使联合治疗产生'雪中送炭'效果的努力方向。