背景随着发达国家人口老龄化的加剧和痴呆症患病率的上升，相关的费用和疾病负担对经济和社会系统造成了巨大的压力。为了帮助确保老龄化社会过上愉快和富有成效的生活，研究治疗或预防阿尔茨海默病(AD)和其他形式的与年龄相关的神经退行性疾病是一项紧迫的公共卫生优先事项。如今，与长寿相关的神经退行性疾病，尤其是痴呆症的流行，以及目前缺乏治愈方法，是2013年12月11日在伦敦举行的第一届八国集团痴呆症峰会所承认的最突出的社会健康相关挑战。 发表在“柳叶刀神经病学”上的AD诊断标准将轻度认知障碍(MCI)诊断为AD的临床前阶段或前驱阶段。在MCI中，几个临床和神经心理病理特征出现在显性AD发作之前。处于神经退行性变早期阶段的MCI患者可以被临床诊断，并且代表了能够持续参与结构化锻炼计划的患者队列。因此，人们越来越关注药理学和非药理学策略，以优化认知功能并增强老年人的“脑健康”，特别是对于有患AD风险的个人。 先前的横断面研究已经证实，中年适度运动与晚年患MCI的风险较低相关，晚年参与适度运动也与MCI的较低风险相关。Heyn等人对随机对照试验(RCT)的荟萃分析报道了体力活动对认知障碍成人体能和认知功能的有益影响。近年来，广泛的运动干预研究表明，在MCI患者中，通过不同的运动方式可以获得认知益处。有氧运动证明了整体认知评分的显著提高，对记忆有微弱但显著的影响。盖茨等人的荟萃分析，研究慢性运动训练对患有MCI的老年人认知功能的影响发现，研究质量不高，许多研究动力不足，只有8%的认知结果显示出统计学上的显著变化。这些研究的一个限制是小样本和应用的MCI诊断标准的变化。在不同的运动干预研究中使用的不同的锻炼方法，加上使用的认知任务的巨大差异，使得总结和综合研究结果变得困难。 来自动物和人类研究的集中证据表明，有规律的有氧运动起到了促进“大脑健康”的作用，介导了神经稳态，并通过神经保护和神经恢复机制，从而抵消了大脑老化。在行为层面上，锻炼已被发现能上调情感状态，并在不同年龄阶段和不同维度(包括空间/联想学习，注意加工和执行控制)中提高认知能力，并改善认知能力和不同维度，包括空间/联想学习，注意加工和执行控制。虽然动物研究在行为(例如水迷宫类型测试)、细胞(例如神经发生、突触发生、神经血管生成)和体液(例如神经营养因子、炎性细胞因子)水平上揭示了运动的潜在神经生物学机制，但到目前为止，人类对运动的神经生物学和表观遗传学影响仍然知之甚少。虽然初步结果表明有氧运动抑制了动物模型中AD样神经病理学的进展，但目前关于定期体育锻炼对人类痴呆前期和早期痴呆阶段功能和结构标志物进展的影响的信息很少。 这项研究的目的是比较为期12个月的结构化运动计划(有氧和拉伸健身组)与对照组MCI认知功能下降的进展情况。拉伸健身组将作为一个非有氧运动组，控制一个结构化的团体运动计划的社会效果。这种类型的低强度运动干预之前已经显示出对认知结果的一些积极影响，因为它为参与者提供了同等的社交互动机会。先前在MCI中使用非有氧运动(例如拉伸和健身)作为控制干预的运动干预研究已经注意到认知表现的一些改善，而其他的没有表现出认知表现的显著变化。有氧运动、非有氧运动与对照组之间的比较，再加上12个月的干预期，伴随而来的脑部扫描，遗传和表观遗传分析是创新的，并将成为围绕MCI运动不断增长的文献的有力补充。 方法/设计研究目标本研究的主要目标是： 研究12个月结构化运动计划（有氧，拉伸健身组）与对照组相比对MCI认知功能下降进展的影响。本研究的主要假设是，与对照组相比，参与广泛的锻炼计划将证明认知能力下降的速度较慢。次要假设是，有氧运动组的参与者将表现出比拉伸和健身（非有氧）组更强的认知功能正面效果。 本研究的次要目标是： 1.检查结构化锻炼计划对MoCA评分的影响，这是MCI全球认知的筛选工具 2.确定结构化锻炼计划对心血管健康的影响 3.衡量结构化锻炼计划对身体活动水平的影响 4.通过表观遗传分析和探索磁共振成像（MRI）大脑12个月前后干预的结构和功能变化来研究作用机制 5.调查结构化锻炼计划对生活质量评估和衰弱评估的影响 研究设计将采取随机对照试验的形式，在欧洲的三个地点完成; 德国科隆德国体育大学，荷兰奈梅亨大学和爱尔兰都柏林三一学院。共有225名参与者将被随机分配（每个地点n =75），为期一年的监督的家庭有氧运动项目（n =75），非有氧拉伸/健身项目（n = 75）或者对照组（n = 75）。主要结果将是通过神经心理学测试的认知表现的变化。次要结果将包括MoCA评分，心血管健康，身体活动，生活质量评估，衰弱评估，表观遗传和结构变化的变化。所有结果的变化将在基线（T0），六个月（T1）和12个月（T2）后测量（见图1） 图 1 流程图 运动干预有氧干预和拉伸运动干预组的目的是在12个月内每周进行3 x 45分钟的运动。参与者将完成监督教练带领课程和无人监督的家庭锻炼课程的组合。在12个月的干预期间，每周由班主任记录每个参与者的上课和遵守无人监督的家庭锻炼课程。有氧运动课程的目标是积累至少45分钟的广泛有氧运动，按心率（HR）计算，计算为180 bpm - 年龄。运动强度将在监督课程中使用HR监测和使用Borg感知运动评分（RPE）主观报告运动强度进行监测。有氧运动组的参与者将在锻炼时达到目标RPE 13。每个受监督的课程将包括5-10分钟的热身，45分钟的有针对性的有氧运动和5-10分钟的整理活动。将提供一系列有氧运动方式，包括骑自行车，跑步机步行，椭圆仪训练，耐力相关的室内活动，户外步行，慢跑和水上慢跑。拉伸和健身组的目的是完成非有氧运动。每个监督课程将包括5-10分钟的热身，45分钟的拉伸，平衡，协调，放松，小组赛和轻度阻力练习以及5-10分钟的整理运动。在拉伸和健身课程中，运动强度不会超过10的RPE。拉伸和健身组的参与者不会被告知有氧运动，也不会被指示避免完成常规的有氧运动。拉伸和健身组将作为社会控制组，预计不会看到研究结果的显著改善。 对照组将接受常规护理，不会被告知有关锻炼或参加监督会议的情况。对照组的参与者将完成结果评估。 结果评估 所有结果将在T0（基线），T1（6个月）和T2（12个月）时间点测量。脑MRI，表观遗传分析的血液采样和NEO-Five因子库存（NEO-FFI）仅在T0和T2测量。除MRI（仅在科隆和奈梅亨）外，所有参与者都将接受描述测试。 主要结果认知功能 主要结果是认知表现。认知表现将通过神经心理学测试评估六个认知领域。系列测试将包括基于计算机的CogState系列，包括国际购物单任务-立即和延迟回忆，检测任务，识别任务，一个后退任务和一张卡片学习任务(https:///)，语言流畅性和和连线测验（TMT）。次要结果 次要结果将包括全球认知功能，心血管健康，身体活动，生活质量，抑郁，虚弱和表观遗传变化的测量。MoCA筛查工具将用作全球认知功能的广泛衡量标准。MoCA是一个单页30分测试，在10分钟内完成，包括13个任务，涵盖以下八个认知领域：视觉空间/执行功能，命名，口头记忆注册和学习，注意力，抽象，延迟言语记忆和方向。它已被证明具有高灵敏度和特异性作为认知筛查工具，并已被验证用于检测MCI。 将使用标准循环测力计上的递增运动测试来评估心血管健康。德国体育大学和都柏林圣三一学院的参与者将根据世界卫生组织议定书完成最大测试。测试将从3分钟的无负荷循环开始，然后是递增的运动阶段，在此期间将每两分钟增加25 W，直到测试结束。血液乳酸水平和参与者报告的BORG RPE评分将在测试的每个阶段（2分钟间隔）进行测量。在奈梅亨大学，根据Astrand-Rhyming次最大协议完成的次最大运动测试估计有氧适应性。在前两分钟期间，测力计的电阻将增加，直到达到估计的最大HR的70％的稳态HR。参与者继续蹬踏6分钟。HR和RPE将每分钟记录一次。VO2max将使用5分钟和6分钟的平均HR以及Astrand诺模图中的工作量来估计。 将使用活动加速度计客观地评估身体活动，研究参与者连续七天佩戴活动加速度计，对每个时间点进行评估，并使用LASA体力活动问卷(LAPAQ)主观评估体力活动。LAPAQ问卷是一种有效和可靠的自我报告问卷，它记录了过去14天的身体活动。 将使用痴呆症患者的健康相关生活质量（DemQOL）评估与健康相关的生活质量。DemQOL是一项涉及QOL不同方面的28项访问调查问卷。DemQOL已在大量痴呆患者样本中得到验证，并表现出良好的可接受性和内部一致性。它也被用于老年人和MCI患者。此外，还将进行流行病学研究抑郁症中心（CES-D）调查，以确定抑郁症状。CES-D量表是一份简短的自我报告调查问卷，用于衡量症状性抑郁症，该症状已被证实为老年人抑郁症筛查工具。抑郁症状与MCI风险增加有关。抑郁症与普遍的MCI以及从MCI到痴呆的进展之间的关联，而不是与事件MCI的关联表明，虽然抑郁症在MCI中普遍存在，但它并不先于MCI。 衰弱的评估将包括Timed Up and Go（TUG）测试，手握力和30秒座椅起立。TUG将评估参与者的移动性和平衡性。TUG是用于量化功能性移动性的可靠且有效的测试，并且随着时间的推移可用于跟踪衰弱性的临床变化。使用Jamer数字测力计测量手握力，作为上肢力量的量度。将采用标准化方法来获得测量。手握力已被证明可预测老年人的未来结果，包括死亡率和未来残疾水平。30秒的座椅起立将决定下肢的力量和耐力。在评估老年人的功能表现时，下肢力量被认为是至关重要的。 将收集静脉血样用于在德国波恩大学心理学系的Sequenom Massarray Analyzer 4上进行的遗传和表观遗传学分析。载脂蛋白E（APOE）和脑源性神经营养因子（BDNF）基因的基因分型及其表观遗传甲基化模式将是主要关注点。遗传分析将作为MCI参与者认知功能和衰退的易感风险和弹性因素。表观遗传学研究结果将为认知衰退的生化途径中相关基因的运动与基因激活之间的联系提供新的视角。鉴于APOE的共同遗传变异通过人格对AD发病的调节作用，NEO-5因子量表（NEO-FFI）将被用于评估人格特征，如神经质或外向性，预测阿尔茨海默病的早期发作和老年人的认知能力下降。NEO-FFI是一个心理人格库存，由60个项目组成，用于衡量五种人格特质。问卷将在每次抽血后完成，以形成表观遗传学分析的一部分。NEO-FFI也被作为情商的衡量标准。 相关脑区的结构和功能将使用功能性MRI（fMRI）脑测量，是用于检查大脑活动和结构的非侵入性方法。结构成像将包括各向同性T1加权，T2加权和FLAIR序列，各向同性空间分辨率为1x1x1mm。不同图像权重的组合允许白质病变的自动检测/体积。另外，这些序列的组合改善了图像分割。 讨论 据我们所知，没有干预试验评估广泛、控制和结构化的12个月运动计划对MCI人群认知衰退进展的影响。由于神经病理改变过程可能在MCI发作后需要数年，因此增加更长的干预期可能会导致更大的干预效果。本研究的一个重要考虑因素是孤立的有氧运动干预。许多运动干预的研究已经实现了多运动干预，这难以解释孤立运动方式的影响。大样本量，较长的运动干预时间，全面的神经心理学测试将增强现有的围绕MCI运动和认知功能的研究。 次要结果将检查可能影响MCI中运动 - 认知关系的几种潜在机制。将检查运动对MRI脑测量的脑结构和功能的影响。APOE基因和神经营养基因的甲基化分析将探讨运动对这种已知AD风险因子的影响。静态基因多态性将用于预测干预结果。最后，将测量和检查心血管健康状况，作为MCI中运动 - 认知关系的调节者。虽然认知表现是主要结果，但我们还将评估参与有组织的锻炼计划或认知的变化是否会影响生活质量和衰弱的评估，已知的认知风险因素进一步下降。 |
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