生物标志物在术后感染中的应用价值

angelzhang69 2019-08-22

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术后感染是我国最常见的医院感染性疾病[1]。常见的术后感染有手术部位感染(surgical site infection, SSI)、导管相关血流感染、肺炎和尿路感染等，其中SSI发生率最高。

SSI包括切口浅表SSI、切口深层SSI和器官、腔隙SSI。

术后感染影响患者手术切口的愈合，延缓术后康复，增加医疗负担。严重的感染还可能腐蚀局部血管，导致术后出血，甚至脓毒血症和多器官功能障碍综合征的发生，使患者的病死率明显升高[2]。早期诊断和感染初期及时干预，对控制感染、防止其进展为重症感染具有重要意义。

生物标志物的应用，有助于早期发现感染，及时反映病情的发展和变化，指导临床医师制定和调整临床治疗策略。

| 临床常用感染相关生物标志物

1、C反应蛋白

（C-reactive protein, CRP）

CRP是急性时相反应蛋白，已广泛应用于辅助诊断细菌感染。CRP在细菌感染发生后6~8h开始升高，24~48h达到峰值[3]。随着疾病缓解、损伤恢复、感染消退，血清中CRP浓度逐渐降至正常水平，但其清除速度明显慢于降钙素原（procalcitonin, PCT）和细胞因子[4]。

CRP水平超过10 mg/L时可考虑诊断为细菌感染，而在病毒感染时多正常或轻度升高[3]。创伤和手术也可导致CRP水平升高，但在存在感染时更为明显。有研究结果显示，胰十二指肠切除术后，SSI患者和未发生SSI患者的CRP动态变化趋势均表现为升高后下降，但在术后第3~7天，前者平均CRP水平高于后者，差异有统计学意义[5]。CRP水平与感染严重程度有一定关系，但浓度与预后关系不明显，对重症感染的预测价值不如PCT[3]。

此外，一些自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、克罗恩病、痛风等）和心血管病（如心肌梗死等）也会导致CRP升高[6]，所以对于相关疾病的患者，解读CRP的检测结果需综合考量。

2、PCT

PCT是无激素活性的降钙素前体物质，是诊断细菌感染（尤其是脓毒症）特异度较高的标志物，与CRP相比，PCT水平对临床诊断和鉴别诊断细菌感染更具参考价值[3]。在呼吸系统感染中，PCT>0.25 μg/L时需考虑细菌感染的可能，PCT>0.5 μg/L往往提示脓毒症的发生[7]。

PCT在诊断术后感染中的应用价值已被临床研究结果所验证。Zhang等[8]的研究结果表明，PCT水平用于诊断术后感染（包括肺炎、泌尿道感染和SSI）的受试者工作特征曲线下面积（area under curve, AUC）高达0.978（95% CI: 0.93~1.022），而白细胞计数（white blood cell count, WBC）仅为0.562（95% CI: 0.398~0.726）。PCT水平与术后感染的严重程度相关，其动态变化可以实时反映病情变化。SSI患者PCT水平高于未发生SSI的患者，而器官、腔隙SSI患者的PCT水平高于切口SSI患者，差异有统计学意义[9]。

与CRP类似，外科手术和创伤后PCT也可能升高，峰值可达2 μg/L，但自身免疫性疾病一般不会导致PCT升高[10]。

PCT可用于指导术后重症感染患者的抗菌药物治疗，优化抗菌药物治疗疗程，减少药物暴露，有利于抗菌药物的合理应用及减少耐药菌的产生。一项随机对照研究的结果表明，对于腹部手术后发生严重脓毒症的患者，使用动态监测PCT水平的方法指导抗菌药物治疗，相比常规治疗策略，患者用药时间明显缩短（6.6 d比8.3 d，P<0.001）[11]。目前建议抗菌药物治疗期间，每1~2天检测PCT水平，不同研究中指导抗菌药物停药的界值略有差异[11,12]，公认的指导重症感染患者停用抗菌药物的界值为<0.5 μg/L或较峰值浓度下降>80%[7,13]（表1）。

3、白细胞介素6

（interleukin-6, IL-6）

IL-6是介导急性时相反应的重要细胞因子，可诱导急性时相反应蛋白（如CRP）的生成，在细菌感染导致的炎症反应中，IL-6升高较CRP和PCT更快，可在2h左右达高峰[3]，且IL-6有快速消除的特点，使其在疗效和预后评估中具有优势。

IL-6并不是感染特异的标志物，其在组织损伤或炎症刺激时均可能升高。一项系统回顾性研究结果显示，接受开放手术的患者术后IL-6水平明显高于微创手术患者[14]，可见，血清IL-6的浓度能够反映机体手术损伤和应激的严重程度。Rettig等[15]的研究结果表明，患者术后第1天高水平IL-6（>432 μg/L）是术后并发症的独立预测因子（OR=3.3, 95% CI: 1.3~8.5），且住院时间更长（7 d比12 d，P<0.001）。术后脓毒症患者的血清IL-6明显高于未发生脓毒血症患者（P<0.05），提示尽管IL-6的特异度不如CRP和PCT，但在鉴别术后感染仍具有一定价值，在2017年发布的感染相关生物标志物临床意义解读专家共识中，也把IL-6作为感染相关的生物标志物之一[3]。

| 生物标志物在术后感染中的应用价值

前瞻性的真实世界研究

Franke等[16]研究结果表明，心胸外科手术后，IL-6于术毕即有明显升高，并持续至术后第1天，其升高和下降均早于CRP和PCT。PCT升高可持续至术后第3天，而CRP则至术后第5天仍处于较高水平。术后常规监测标志物水平的动态变化，相比于单个指标，对早期发现术后感染性并发症更有价值。术后CRP、PCT和IL-6水平升高不降，或下降后再次升高，往往提示术后感染。

生物标志物在术后的动力学数据（如升高、下降和恢复的时间折点、峰值浓度）能为解读检测结果提供参考。Spoto等[17]在此基础上提出，腹部手术后可采用动态变化的PCT界值（术后第1天和第2天PCT>1.0 μg/L；第3天PCT>0.5 μg/L）。但是，即使是同一标志物，在不同类型手术术后升高的程度、持续时间等都可能有所差异，仍需积累临床经验和深入研究探索。

生物标志物的联合检测

不同的标志物在感染性疾病管理中的应用各有特点，术后联合检测不同生物标志物，能为早期发现感染、指导治疗提供更全面的信息。李广洲等[18]分析了62例行胰十二指肠切除术的患者资料，检测术前及术后第1、3、5天的血清PCT、CRP水平和WBC，结果显示术后1 d PCT预测腹腔感染的灵敏度、特异度均高于CRP和WBC（P<0.05），术后3、5 d联合检测三种标志物诊断腹腔感染的灵敏度及AUC均高于使用单个指标（P<0.05）。但联合检测往往会增加结果解读的复杂性，需要外科医师清晰地了解各标志物的特点及变化规律。

对于术后感染发生率较高的术式（如胰腺手术、结直肠手术等）[19]，或感染风险较高的患者（如高龄、合并基础疾病、免疫抑制等）[20]，术后应常规联合监测各项感染标志物的动态变化，结合患者临床表现，及早发现术后感染，并行影像学和病原学检查，进一步明确感染部位等，从而采取有针对性的抗感染治疗和外科干预手段。治疗过程中，根据患者临床症状和标志物动态变化监测抗感染治疗效果，并判断停用抗菌药物的时机[21]。

| 生物标志物在加速康复理念中的

潜在价值

加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)是围手术期管理的新理念[22]，其核心是减少手术应激及其导致的全身炎症反应，从而减少术后并发症，加速术后康复。感染标志物除了有助于临床早期发现术后感染，及早预防和治疗，在优化ERAS临床路径和出院评估中也具有潜在价值。