吡咯替尼II期结果再登JCO，新药研发路上Me-better——徐兵河教授、马飞教授专访

2019年8月20日，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院徐兵河主任主持完成、获得国家重大新药创制专项支持的国家1.1类抗肿瘤创新药物吡咯替尼的Ⅱ期临床研究原文正式发表在《临床肿瘤杂志》（Journal of Clinical Oncology）上，影响因子28.245 分。这是中国首个Ⅰ期和Ⅱ期研究同时登上JCO的中国原研抗肿瘤药物，也是中国实体肿瘤中第一个基于Ⅱ期临床研究的结果，获得批准上市的抗肿瘤药物。为此，《肿瘤瞭望》对该研究的PI徐兵河教授以及文章的第一作者马飞教授进行专访。

徐兵河教授采访

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出类拔萃，吡咯替尼I期、II期结果均荣登JCO

徐兵河教授：吡咯替尼是首个I期和II期结果均荣登JCO杂志的中国原研肿瘤药物，I期研究在2017年刊登于JCO，也是迄今为止中国的研究者在JCO发表的唯一一项I期肿瘤新药研究结果，我认为吡咯替尼在国际和国内同类产品中脱颖而出，多次获得国际顶级杂志认可的原因主要有以下几点：

①吡咯替尼有独特的作用机制，它是一个针对HER1、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，JCO发表I期研究时特别看重是不是原研药，吡咯替尼是中国原研1.1类抗癌新药，获得JCO的认可；

②临床研究结果可信，有望改变临床实践：JCO核查了吡咯替尼的临床前研究资料，以及药理作用及机制的相关文章，JCO的审查非常仔细，包括这些文章发表在哪些杂志，最终JCO认为我们这项研究的数据非常真实可靠；

③JCO要求新药在相关国际网站上注册，吡咯替尼符合要求；

④JCO核查了吡咯替尼的药代动力学和药效学数据：研究获得非常好的药代动力学曲线；I期研究中的单药有效率达到50%，II期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，吡咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，数据真实可信；

⑤全球每年开展的I期研究成千上万，能在高分值SCI期刊发表的少之又少，JCO选择文章时会衡量其是否有望进一步开展临床研究，新药是否有望上市，而吡咯替尼的上市前景十分被JCO看好；

⑥国际同行认可：多位国际知名专家进行同行评阅，给予非常肯定的评价，同时美国著名乳腺癌医生、 旧金山加利福尼亚大学综合癌症中心 Hope S. Rugo 专门为这项研究撰写社评，她对吡咯替尼给予很积极的评价，认为这是一个非常有前景的药物，转化研究也做得非常好（J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3089-3091）。I期试验出色的转化研究成果也是获JCO刊登的一个重要原因。JCO每年发表的I期临床研究最多三、四篇，有的年份是零篇，同期发表社评的I期临床研究是非常少见的，很多II期和III期临床研究都可能没有社评。

吡咯替尼II期临床研究结果被JCO接收就比较顺理成章了，这是一项吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的随机、开放、平行对照、多中心研究，投稿JCO后很快被刊登。II期研究结果已经在美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报道，大咖专家进行点评，并被列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾。

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吡咯替尼凭借II期研究上市，改变了中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗

徐兵河教授：吡咯替尼改变了抗HER2领域15年来被进口药物垄断的局面，影响了HER2阳性乳腺癌治疗格局。基于II期临床研究的结果，国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE) 给予快速审批上市，基于II期临床研究上市在国外有先例，但在中国是从来没有过的，成为“第一个”是非常难的。

我认为，吡咯替尼之所以能获得快速审批，是因为满足了CDE的所有条件：①疗效非常突出：在II期临床研究中，吡咯替尼组的中位无进展生存期（PFS）相比对照组延长11.1个月(18.1个月vs 7.0个月) ；PFS的HR值非常低，低于0.5的HR值显示了吡咯替尼的突出疗效优势；②满足中国患者尚未满足的临床需求：在国内，既往HER2阳性晚期乳腺癌的二线靶向用药只有拉帕替尼，但疗效不尽人意，临床上需要疗效更好和安全性更优的产品，吡咯替尼的出现满足了患者迫切的临床需求。这也是它能获得CDE快速审批的原因之一。2018年7月份CDE批准吡咯替尼上市，并要求开展III期临床研究。

吡咯替尼III期临床研究结果，让我们拭目以待

III期临床研究入组已经结束，目前还没有揭盲，预计年底得出结果。如果III期临床研究能验证II期的阳性结果，肯定可以改变中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗的临床实践，甚至会影响全球的HER2阳性晚期乳腺癌治疗。III期研究的病例数相比II期翻倍，共240例患者，大家可能会关心III期研究结果是否和II期完全一致，我认为样本量增大，研究中心增多，研究结果肯定和II期会有些区别，比如PFS可能稍短也可能更长，安全性数据也不会完全相同，其他国际性研究也有相似的现象。我相信III期研究结果会令人满意，预设PFS获益约5个月即为阳性结果，我认为这个目标是可以实现的。届时我们会提交到国际性大会上报道，期待这项研究能在更高分值的国际期刊发表。

抗HER2治疗对HER2阳性乳腺癌患者非常重要，我期待吡咯替尼能继续向一线和早期乳腺癌治疗领域进军，晚期一线和早期辅助/新辅助的国内多中心、随机分组研究都正在开展中，期待吡咯替尼带来更多惊喜。

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各亚组均可从吡咯替尼方案中显著获益

徐兵河教授：II期研究入组的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，约一半患者在一线治疗中使用过抗HER2治疗，另一半没用过抗HER2治疗。JCO发布的II期研究亚组分析结果显示，对比拉帕替尼，各亚组均可从吡咯替尼方案中显著获益，一线治疗用过和没用过抗HER2治疗的患者，她们接受吡咯替尼治疗的疗效是差不多。吡咯替尼在一线也可以使用，二线也可以使用。

吡咯替尼的获批适应症为：联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。当然，吡咯替尼用于一线治疗的临床试验也应该开展。

吡咯替尼一线临床研究正在进行中

我牵头的吡咯替尼联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究正在进行中，入组患者是既往使用曲妥珠单抗辅助治疗失败的患者，复发转移后没有经过其他的治疗，一组患者给予紫杉联合曲妥珠单抗治疗，另一组紫杉联合曲妥珠单抗再联合吡咯替尼，对比单克隆抗体联合TKI双靶和单靶治疗的疗效，以及安全性如何，比如双靶联合会不会导致腹泻等副作用增加？既往还没有单克隆抗体联合TKI治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期结果，我们的研究设计是联合吡咯替尼的方案更优。目前入组非常顺利，很多中心的患者踊跃参加，我不会提前预设研究结果是阳性还是阴性，毕竟有很多偶然因素会影响临床试验的结果，我的工作是保证研究质量管理，快速而又高质量的完成临床试验，期待能获得好的结果。

马飞教授采访

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再登JCO，吡咯替尼II期结果全球发布

马飞教授：吡咯替尼是一款有独特优势的不可逆抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，2017年5月，吡咯替尼的IB期研究结果在JCO杂志全文发表，开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借I期研究就登上全球顶级期刊的先河；两药联合的IC期研究被重要学术期刊Clinical Cancer Research杂志接收，IC期研究获得今年ASCO壁报展示；吡咯替尼II期研究结果最近再次被JCO杂志特邀发表，影响因子IF28.245分，我作为研究者之一和文章第一作者感到荣幸，这代表着中国原研药物和临床研究成果得到国际广泛认可，成为中国肿瘤药物研发史上的重要进步。

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亚组分析：吡咯替尼的获益不受既往抗HER2治疗的影响

马飞教授：在药政改革以后，吡咯替尼是国内第一个以II期临床研究结果被批准上市的原研药，原因是吡咯替尼在II期研究中显示突出的临床优势，相比拉帕替尼联合卡培他滨这一标准方案，吡咯替尼联合卡培他滨将有效率从57.1%显著提高到78.5%，患者的无进展生存期（PFS）从7个月显著延长到18.1个月。我们把II期结果在全球发布，向国际汇报为何一项II期研究结果能成为CDE中心批准新药上市的依据。

JCO发布的文章中更新了II期研究的亚组分析数据，II期研究入组患者非常广泛，包括既往在一线接受过抗HER2治疗的患者，也包括一线没有抗HER2治疗的患者。亚组分析的结论是，吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，获益不受既往抗HER2治疗的影响，晚期一线使用和没使用抗HER2治疗的两类患者都能从吡咯替尼治疗中显著获益。

殊荣不断，新药研发路上Me-better 

马飞教授：吡咯替尼自问世起殊荣不断，获得科技部“重大新药创制科技重大专项”支持，并且多次受到国际专家的认可，可以说是中国原研药品的典范，吡咯替尼是中国创新药物研发路上的一个分水岭，在临床前研发、临床研究和生物标志物转化研究方面都取得了突破性进展：

①在药物研发方面，吡咯替尼是具备中国自主知识产权的抗HER2药物，是我国自主研发的1.1类新药，既往中国药企生产的多是仿制药或Me-too产品，吡咯替尼在临床研究中对比国际同类TKI拉帕替尼获得全胜，是Me-better的产品，因此引起国际的重大关注；

②在临床研究方面，从单药I期研究到两药联合的I期研究，再到随机对照II期临床研究，吡咯替尼的一系列临床试验都大获成功，并且第一个凭借II期结果上市，对国内新药研发起到了很好的示范作用；

③在晚期乳腺癌抗HER2领域，中国及全世界的转化研究的进展都非常缓慢，而吡咯替尼Ⅰ期转化性研究结果显著，第一次通过前瞻性临床试验证实在晚期乳腺癌靶向治疗领域，基于液体活检可指导临床抉择，ctDNA作为伴随诊断可以显著提高患者治疗的有效率和准确性，ctDNA与临床结局的相关性优于肿瘤组织检测，虽然样本量只有18例，文章被JCO接收时，国际同行评述该发现可能是一个划时代进步，指导着乳腺癌精准治疗的未来方向。

总之，吡咯替尼代表了中国在创新药物研发方面的进步，创新药物临床研究的进步以及精准医疗转化研究的进步，它是十三五期间抗肿瘤药物研发的典范和代表，具有划时代的意义。

专家简介

徐兵河教授

博士生/博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

中国医师协会内科分会副会长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

北京乳腺病防治学会理事长

北京肿瘤学会副理事长兼秘书长

St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员

晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员

马飞教授

主任医师、教授、博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任

兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员

国家卫生健康委员会青创中心青年导师

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员

中国医促会乳腺癌青委会主任委员

北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌青年委员会副主任委员、Cardio-Oncology等中英文杂志编委等职。承担国家自然科学基金、863等多项国家级重大科研专项，在JCO等国内外著名杂志发表学术论著60余篇，编译肿瘤学专著13部，获得中国抗癌协会科技奖一等奖等省部级以上科研奖励8项，获得国家专利授权4项，获得“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）