最新：脂质信号或能调节T细胞抗癌功能，临床前联合PD-1提高了黑色素瘤治疗效果丨医麦猛爆料

2019年8月24日/医麦客 eMedClub/--T细胞过继免疫治疗癌症的目的是利用患者的免疫系统来消灭恶性细胞。癌细胞通常善于逃避免疫系统的检测。然而，编程具有克服肿瘤诱导抑制和代谢竞争能力的抗肿瘤T细胞是增强其持久性和实现强大的肿瘤控制的关键。

已知有三种不同的信号通路对调节T细胞功能很重要:

• 细胞因子白介素-15 (IL-15)促进中央记忆样T细胞( Tcm)表型，能够杀死多余的细胞；

• 转化生长因子β(TGF-β)推动T细胞分化成T调节细胞（Tregs）；

• PPARγ调节脂质代谢，对T细胞供能很重要。

然而，这些途径决定T细胞功能的机制尚不清楚。

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的两个合作研究小组在癌症生物学和癌症免疫学的背景下研究脂质信号转导，他们最近的研究成果表明，这三个看似不相干的途径是相互关联的。该研究结果于2019年8月13日发表在《Cell Reports》杂志上。两组科学家合作研究了鞘氨醇-1-磷酸 (S1P)，一种由鞘氨醇激酶1(SphK1)产生的具有生物活性的脂质分子，在调节T细胞分化中的作用。

结果显示，T细胞SphK1的缺失以及由此导致的S1P水平下降能够促进维持Tcm表型，并抑制了它们向Tregs分化。最终，该信号通路改善了T细胞介导的免疫治疗。在这里，我们先来看一下中央记忆样T细胞( Tcm)和T调节细胞（Tregs）抗肿瘤免疫治疗研究中的基本情况。

中央记忆样T细胞( Tcm)

免疫治疗已经成为癌症治疗的一种重要策略，在临床实验中也取得了较好的疗效。尤其是基因工程化T细胞能够特异且有效杀伤肿瘤细胞。免疫治疗成功的一个关键因素是获得免疫记忆性，即输注的T细胞亚群能够在体内维持自我更新和分化，从而有效杀伤肿瘤细胞。

据之前研究成果表明，大量抗原特异性记忆T细胞的形成能够提升机体存活率。而且这一点在克服免疫抑制的肿瘤微环境方面也同样很重要。记忆性T细胞在接触肿瘤抗原相关的抗原递呈细胞，或受特异性肿瘤抗原刺激后会迅速激活并大量增殖和分化成效应T细胞，从而发挥抗肿瘤效应。对于肿瘤免疫疗法，使用记忆性T细胞的方法可以更好地缩小肿瘤的体积或完全消除肿瘤，其抗肿瘤的效果比效应T细胞更加明显。

Tcm作为最新一代抗肿瘤免疫细胞，已被纳入美国国立卫生研究院(NIH)癌症中心招标项目。2012年，Tcm被美国NIH评价为最佳抗肿瘤细胞。

调节性T细胞(Treg )

调节性T细胞(Treg )是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，是机体免疫系统的交通警察，能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动。它主要参与抑制免疫反应，而不是攻击入侵者，对于预防自身免疫系统疾病发挥着重要作用。其异常表达可导致自身免疫性疾病。

它占外周血淋巴细胞的1％~2%，根据细胞来源的不同可将其分为天然型调节性T细胞（由胸腺细胞分化发育而来）和诱导性调节性T细胞（包括Th3、Tr1等）。它能够分泌IL-4、IL-10和TGF-β，对效应T淋巴细胞具有抑制作用。研究发现，Treg在肿瘤微环境中高丰度存在，而且特别擅长抑制抗癌免疫反应，形成有利于肿瘤细胞生存的免疫抑制环境。它在自身免疫性疾病、移植免疫、肿瘤免疫等过程中发挥着重要作用，是近年来研究的一大热点。

SphK1/S1P/PPARγ通路调节T细胞功能

S1P由鞘氨醇通过SphK1或2合成又通过S1P裂解酶降解，两者之间的平衡调节着细胞S1P的丰度。而血浆中的S1P梯度通过旁分泌S1PR1信号调控淋巴细胞进入循环，控制调节性T细胞(Tregs)和T helper-17细胞的分化。S1P还可通过S1P受体1-5(S1PR1-5)发出信号，介导癌细胞的生长、增殖或存活。此外，除了受体依赖信号外，细胞内S1P还通过脂蛋白相互作用直接结合靶蛋白，调控各种信号转导通路。例如，由SphK1生成的S1P与PPARγ结合诱导转录。

S1P在肿瘤细胞中的促生存作用已经得到了很好的研究，但它在调节T细胞代谢以控制抗肿瘤免疫反应方面的作用尚不清楚。并且，受体无关的SphK1介导的细胞内S1P水平调节T细胞功能的机制也尚不清楚。

为了评估SphK1对T细胞的影响，研究人员通过基因和化学药物抑制SphK1的功能。他们发现，抑制SphK1使S1P水平降低，从而导致Tcm表型，这减少了肿瘤大小和降低了临床前癌症模型的死亡率。“当我们抑制由SphK1产生的S1P时，我们可以使这些T细胞更活跃地杀死肿瘤。”该文章的一位通讯作者Besim Ogretmen, Ph.D.说，“我认为这是第一次发现体内脂质信号可以在调节T细胞对抗癌细胞的功能中发挥重要作用。”

接下来他们研究了SphK1如何影响T细胞表型的机制。S1P水平的降低增加了一种转录因子Foxo1的活性，这种转录因子可以激活与记忆表型相关的基因，进而增强了迁移和呈现中央记忆表型的能力，从而改善了抗肿瘤T细胞的反应。此外,S1P损失会降低PPARγ活性，这会导致两个后果：PPARγ活性降低阻止T细胞分化成Tregs，PPARγ活性降低导致能量生产中脂质利用率的提高。综合来看，S1P缺失的多重影响导致了Tcm表型的形成。文章的另一位共同通讯作者Shikhar Mehrotra表示，“这是一种上游分子，以许多不同的方式调节T细胞，”   

另外，这些分子水平详细解释了之前已知的T细胞调节的不同影响。例如，IL-15通过抑制SphK1和S1P导致Tcm表型；相反，TGF-β通过激活SphK1 推动细胞向Treg表型。总之，这些不同的通路相互影响，错综复杂地控制T细胞的命运。

T细胞中SphK1的缺失以及由此导致的S1P水平下降，促进了Tcm表型的维持，并抑制了它们向Treg分化。其中，他们发现了SphK1产生的S1P与脂质转录因子PPARγ活性之间的直接联系，反过来调节T细胞的脂解作用。最终，这个信号通路改善了T细胞介导的免疫治疗。

“身体里的癌细胞和免疫细胞之间有很多交流，”Ogretmen说，“我们还没有真正理解这种交流，以及癌细胞是否向T细胞发出信号以增加其S1P水平，使它们变得更不活跃。”

 

但有趣的是，癌细胞中的S1P水平很高，这使得它们能够更好地存活。这也可能影响T细胞靶向癌细胞的能力。这项新研究还表明，S1P的缺失可能有两种作用，一种是抑制癌细胞存活，另一种是促进T细胞活性。“这为进一步的研究开辟了许多有趣的领域，”Mehrotra说，“现在我们知道，仅仅通过调节S1P的内在水平就可以达到不同的表现型。”

▲ 图片来源于该文献

那么，以SphK1为靶点可以使免疫细胞聚集在目标周围，瞄准并杀死癌细胞。在临床前模型中，研究人员发现，SphK1的基因和药理抑制提高了T细胞对小鼠黑色素瘤的代谢适应性和抗肿瘤活性。此外，Mehrotra和Ogretmen已经证明，PD-1药物与抑制SphK1的化合物混合使用，可以提高黑色素瘤治疗效果。总之，这些数据强调了抑制SphK1/S1P信号在增强抗肿瘤过继性T细胞治疗中的临床潜力。

这项工作为通过抑制S1P的积累来调整癌症T细胞治疗铺平了道路。未来的工作将致力于在几个临床前癌症模型中验证这一途径。

结语

目前T细胞免疫疗法的发展已经改变了癌症治疗的方式，在此基础上寻求更大的突破一直是科学家们奋斗的目标，探索影响以T细胞为主的各类免疫细胞的调节机制是癌症免疫治疗中极具潜力的研究方向。随着研究的深入，我们也越来越惊讶于这类疗法的潜力！